临床研究妊娠合并胎盘囊性病变48例临

吉林白癜风医院 https://myyk.familydoctor.com.cn/2831/content_1046955.html

选自:中华妇产科杂志年9月第56卷第9期

作者:陈璐1贺晶1张晓飞2王军梅3张艳花1周微笑1陈利青1温弘1

1浙医院产科,杭州;

2浙医院病理科,杭州;

3浙医院超声科,杭州

通信作者

温弘,Email:wenhong

zju.edu.cn

摘要

目的探讨妊娠合并胎盘囊性病变的临床特征和围产结局。

方法收集年1月至年1月浙医院收治的妊娠合并胎盘囊性病变且有分娩结局和病理诊断结果的孕妇共48例,回顾性分析其临床特征、病理诊断和围产结局。

结果48例妊娠合并胎盘囊性病变孕妇的年龄为(30±5)岁,超声检查的诊断孕周为(24±8)周。其中,25例产前超声检查提示胎盘胎儿面囊性包块,产后病理诊断均符合胎盘囊肿,活产率为%(25/25),早产率为20%(5/25)。另23例产前超声检查提示胎盘区域“蜂窝样”囊性回声,其中10例病灶位于宫腔内、与正常胎盘的边缘相连,最终诊断为妊娠合并葡萄胎,活产率为4/10,活产儿早产率为2/4;13例病灶位于胎盘实质内,最终诊断为胎盘间叶发育不良4例、绒毛水肿9例,活产率为6/13,活产儿早产率为4/6。绒毛水肿孕妇的中位hCG水平[80kU/L(60~kU/L)]低于妊娠合并葡萄胎[kU/L(~kU/L)]和胎盘间叶发育不良孕妇[kU/L(~kU/L)],分别比较,差异均有统计学意义(P均0.01)。

结论对于产前检查发现妊娠合并胎盘囊性病变的孕妇,应首先影像学评估病灶形态、位置、有无血流等,产前影像学检查、母体血清学检查、侵入性产前诊断、病理及免疫组化检查有助于制定妊娠期诊疗方案。强调个体化管理,继续妊娠者应严密监测母儿安全情况。

讨论

一、妊娠合并胎盘囊性病变的疾病谱及流行病学

胎盘囊性病变在妊娠期不常见,常在妊娠中期行超声检查时发现。当胎儿与囊性胎盘共存时,疾病谱涵盖HMCF、PMD、胎盘囊肿以及绒毛水肿。鉴于不同国家地区和人群数据存在差异,围产病理学、影像学和临床医师认知的普及性不一致,此类疾病容易被漏诊或误诊,因此,文献报道的患病率差异很大,实际发病率较难明确。结合现有文献报道,葡萄胎的发生率为2/0[6]。PMD的发生率为(0.02~0.2)/0[7],但国内迄今仅报道14例PMD[8]。HMCF则更为罕见,总发生率为(0.01~0.05)/0[9],绝大多数为双胎妊娠,也有文献报道完全性葡萄胎合并宫内双胎的三胎妊娠[10]。HMCF中绝大多数为CHMCF,PHMCF迄今为止仅报道10余例[11]。胎盘囊肿发生率也很低,迄今国内外文献仅60余例报道。既往本院曾报道过年1月至年9月间5例诊断为CHMCF者,本文报道了近10年诊断的8例CHMCF和2例PHMCF,而4例PMD病例均集中在近2年,病例数的增加与对疾病认知的深入、病理和超声诊断水平的提升有关。

二、妊娠合并胎盘囊性病变的病因学和高危因素比较

尽管影像学表现相似,但本组疾病的本质截然不同。葡萄胎发生的根本原因是受精异常,而HMCF的本质是异卵双胎妊娠,其中双亲来源的二倍体核型的受精卵可发育为完全正常的胎儿及胎盘。CHMCF时正常胎儿和葡萄胎均为二倍体,完全性葡萄胎的染色体核DNA来源于父方,但线粒体DNA仍然来源于母方。PHMCF时两个受精卵分别为二倍体和三倍体核型,其中三倍体核型的受精卵可仅发育为同时包含外观正常及“葡萄胎样”组织的胎盘结构,也可具有胎儿组织。其他几种疾病均病因未明。PMD为胎盘中的胎儿间质?血管部分发育异常,可能与母方染色体不分离错误(maternalnondisjunctionerrors)有关[1]。胎盘囊肿发生于滋养层,可能与囊肿内壁上的绒毛外滋养细胞在低氧条件下增加了迁移能力,并在缺氧诱导因子激活的微环境中诱导血管生成过多有关。绒毛水肿理论上可能与静水压升高导致液体漏出到绒毛间质有关,但由于预后差异较大,难用组织学解释,其病因仍有待进一步研究。鉴于葡萄胎存在明确的高危因素,HMCF可能也存在高危因素。回顾年至年英文文献报道的例CHMCF,25.7%为促排卵后妊娠[12],而年至年来自英国和巴西两个医学中心的72例CHMCF中13%为辅助生殖技术助孕[10],除此之外,还有10例卵母细胞胞质内单精子注射技术后CHMCF的病例报道[13]。由于病例数较少,难以进行高危因素的相关研究,从本研究中的临床资料来看,并无显著相关的高危因素,尤其是所有病例均无既往葡萄胎史和反复自然流产史,但3/10的HMCF孕妇为促排卵治疗后受孕,1/4的PMD患者为辅助生殖技术助孕,提示促排卵和辅助生殖技术可能是HMCF或PMD的危险因素之一。

三、妊娠合并胎盘囊性病变的产前影像学评估

超声检查是评价胎盘大小、厚度和回声的常用手段,合理的超声检查对于胎儿及其附属物异常的早期识别十分重要。本研究中,诊断孕周为(24±8)周,少数孕妇为孕晚期外院超声检查发现异常后转诊至本院。对于超声检查发现胎盘囊性病变者,首先根据病灶的影像学特征将其分为两大类:一类为囊性病变位于胎盘胎儿面,突向羊膜腔,内呈均匀无回声,透声性好,囊壁多无彩色多普勒血流信号,诊断考虑胎盘囊肿,本研究中胎盘囊肿的超声诊断符合率达%。另一类为囊性病变呈大片或弥漫性蜂窝状,若病灶位于胎盘边缘与正常胎盘相连时,倾向于考虑HMCF,可表现为不均匀团块伴大量不连续无回声区与正常胎盘相连但分界清晰;若蜂窝状暗区位于胎盘实质内,呈现“瑞士奶酪”或“蛀虫”征,可伴胎盘增大或增厚,则倾向于考虑PMD[14];此外,还需考虑局灶性绒毛水肿的可能性,但其缺乏特异的影像学特征,仅凭胎盘超声检查难以鉴别。

多普勒超声检查评估妊娠合并胎盘囊性病变的血流信号有助于鉴别诊断。HMCF孕妇胎盘内的囊性区域由水肿绒毛构成,因此缺乏血流信号。而PMD时胎盘内的囊性区域则由胎盘血管扩张形成,血流信号与囊性病灶的位置、大小和胎盘血管粗细有关,不同流速和方向的血流可形成特征性的“彩色玻璃(stained?glass)”征[15]。本组孕妇中,2例PMD和1例CHMCF孕妇的病灶中存在少许血流信号,可见血流信号并不能作为鉴别PMD和HMCF的唯一指标,原因如下:(1)虽然PMD胎盘血流量总体增加,但可能存在个体差异;(2)PMD的血流模式可能随孕周而变化,即绒毛血管可能随孕周的增长进行性扩张;(3)葡萄胎的水泡本身没有血流信号,但可能因绒毛间异常血管交通和出血而在多普勒超声上显示出邻近水泡的血流信号。MRI检查有助于评估囊性病灶的范围以及与正常胎盘的位置关系[6,16-17],也有助于识别病灶处有无出血,例如葡萄胎中滋养细胞过度增生常伴有宫腔积血,胎盘囊肿内可能出血,而PMD中则很少见此征象[18]。总体来说,从本研究中的产前影像学特征和产后病理诊断来看,除胎盘囊肿外,影像学检查对于胎盘区域蜂窝样囊性病变的鉴别诊断能力有限。因此,妊娠合并胎盘囊性病变的诊断应建立在病理学、免疫组化检查和遗传学的诊断体系之上。

四、妊娠合并胎盘囊性病变的母体并发症

由于胎盘局部的缺血缺氧或血液循环异常,妊娠合并胎盘囊性病变的母体并发症主要是妊娠期高血压疾病。有学者对14项研究共例CHMCF进行荟萃分析,继续妊娠的例孕妇中子痫前期的发生率为14.3%,各研究中子痫前期发生率的范围为5.7%~83.3%,存在显著的异质性[9]。PMD孕妇的母体并发症也主要为妊娠期高血压疾病,发生率约9%[14]。虽然大部分研究认为胎盘囊肿多数情况下不会导致并发症,但对国内外报道的64例胎盘囊肿孕妇的临床资料进行回顾性分析发现,其中22例(34.4%)伴有妊娠期高血压疾病[19]。本研究中胎盘囊肿孕妇均无妊娠期高血压疾病,1例PMD、1例CHMCF和4例绒毛水肿孕妇发生重度子痫前期,由于样本量较少,部分病例诊断后即终止妊娠,因此对妊娠并发症发生率的评估存在偏倚,无法比较哪种病变对子宫?胎盘血液循环影响更大。

本研究还发现,多数胎盘囊性病变诊断时无临床症状,但HMCF更容易出现临床症状和母体并发症。除子痫前期外,文献报道HMCF可引起多种与葡萄胎相关的母体并发症,如阴道流血、甲状腺功能亢进、妊娠呕吐、卵巢黄素化囊肿,严重并发症包括呼吸窘迫、甚至可能因滋养细胞肺栓塞致急性呼吸功能不全导致孕产妇死亡[10]。Zilberman等[9]的荟萃分析中,妊娠合并胎盘囊性病变母体并发症的总发生率为80.8%,阴道流血的发生率为70.5%,甲状腺功能亢进的发生率为23.3%。Lin等[10]回顾性分析了72例CHMCF孕妇,59%发生阴道流血,30%并发子痫前期,14%发生甲状腺功能亢进;其中来自—年巴西的4个滋养细胞疾病诊治中心的46例CHMCF亚组中,孕产妇呼吸窘迫的发生率为15%,WHO危重孕产妇的比率为22%,孕产妇死亡率为2%。仅少量文献描述了卵巢黄素化囊肿,其发生率为21%~23%[20]。本研究中,50%的CHMCF孕妇孕早期有阴道流血、妊娠呕吐、甲状腺功能亢进和卵巢黄素化囊肿的表现,其中以阴道流血最常见。对于CHMCF母体并发症发生率的解读需注意:(1)鉴于1项纳入77例CHMCF孕妇的大型队列研究中未报道阴道流血和甲状腺功能亢进[21],实际的母体并发症的发生率可能高于现有报道;(2)有关CHMCF的不同研究中阴道流血的发生率为21.4%~.0%,子痫前期的发生率为5.7%~83.3%,甲状腺功能亢进的发生率为0~33.3%,荟萃分析认为,孕妇产前并发症的发生率存在中度异质性,而子痫前期发生率存在显著异质性[9];(3)发生率的差异可能源于多种因素,例如是否纳入仅有甲状腺激素失衡而无临床症状的甲状腺功能亢进病例,是否提供子痫前期的诊断标准等。然而,即便如此,无论是子痫前期还是早产或胎死宫内,CHMCF孕妇的不良围产结局发生率均高于普通的双胎妊娠或单纯的葡萄胎[22]。鉴于PHMCF极为罕见且终止妊娠比例高,对其自然病史知之甚少,结合本研究,推测其临床表现与CHMCF相似,但程度可能较轻。

五、妊娠合并胎盘囊性病变的胎儿并发症及产前诊断

胎盘囊肿多数预后良好,大部分文献认为胎盘囊肿包含在羊膜腔内,囊内外压力均衡,囊壁张力小,对胎盘无明显的压迫作用,故其与胎儿并发症无关。也有研究认为FGR的发生可能与囊肿和胎盘脐带插入点位置相关,究其原因可能是由于囊肿靠近胎盘脐带插入点会影响脐血流循环[23]。本研究中有1例位于脐带插入点附近的多发胎盘囊肿发生FGR,但新生儿评分良好。胎盘区域蜂窝样囊性病变孕妇的妊娠终止率较高,继续妊娠的不良围产结局主要包括流产、早产、FGR、胎死宫内和新生儿死亡。荟萃分析显示,CHMCF的总体终止妊娠率为25.3%,活产率仅为50.0%,其中78.0%发生早产,不同报道中继续妊娠者的胎儿丢失率(包括流产、胎死宫内和新生儿死亡)和活产率分别为28.3%~80.0%和20.0%~71.4%[9]。对于PHMCF这一更为罕见的类型,已报道的11例PHMCF中,妊娠终止率为63.6%,活产率仅27.3%,且均发生早产[11]。PMD最常见的并发症是早产,发生率超过50%[1,14],胎死宫内的发生率为13%~36%[14,17]。在对例PMD孕妇进行的回顾性研究中,早产的发生率为74.3%,足月分娩的新生儿中FGR的发生率为60.0%,胎死宫内的发生率为29.4%,平均发生孕周为31周[24]。有个案报道因胎儿贫血和血小板减少症继发小脑血肿,导致PMD孕妇发生死产[25]。本研究中1例PMD、1例CHMCF和4例绒毛水肿孕妇均为重度子痫前期伴FGR,考虑为胎盘功能受损所致的生长受限。

胎盘囊肿并非产前诊断的指征,即使并发FGR,也应首先考虑胎盘因素所致,结合孕妇年龄、有无其他产前诊断指征进行综合评估。对于妊娠合并胎盘区域蜂窝样囊性病变的孕妇,产前诊断是获得成功妊娠的关键。绒毛活检、羊水或脐血穿刺有助于获得胎盘囊性病变部位及正常胎儿的遗传信息,一方面可以作为鉴别诊断的重要补充手段,另一方面也有助于制定妊娠期管理计划和评估胎儿情况。CHMCF的葡萄胎和胎儿均为二倍体,PHMCF的葡萄胎为三倍体,而另一胎儿为二倍体。PMD时胎儿多为二倍体,但文献报道约有25%的PMD孕妇患有Beckwith?Wiedemann综合征[5],也有非整倍体如69,XXX和47,XXY13[1]、单亲二倍体(uniparentaldisomy)[25]的病例报道。本研究中1例CHMCF孕妇妊娠期行羊水穿刺证实胎儿染色体正常,1例PHMCF分娩后新生儿外周血染色体核型分析证实新生儿染色体正常,另1例流产后葡萄胎组织分别行荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)和染色体微阵列分析(chromosomalmicroarrayanalysis,CMA)证实为二倍体和三倍体。所有妊娠合并胎盘囊性病变孕妇中,侵入性产前检查的比例较低,这与既往产前诊断意识相对薄弱且孕妇的接受度差有关,对于HMCF孕妇,推荐进行产前诊断以排除胎儿染色体异常,产后也可通过染色体分析技术协助鉴别诊断。超声结构排畸是产前诊断的另一工作重点。与其他类型的胎盘囊性病变相比,PMD与胎儿疾病或综合征的相关性更大,包括Beckwith?Wiedemann综合征、血液系统疾病(贫血和血小板减少症)、肝肿瘤(特别是间质错构瘤)[24,26]。Ohyama等[27]总结了32例PMD孕妇的胎儿并发症,5例并发FGR,15例合并胎儿Beckwith?Wiedemann综合征,特征包括脐疝、巨舌、内脏肥大、肾上腺皮质细胞肥大及肾髓质发育不良等,并与胎盘绒毛膜血管瘤以及胎儿血管瘤有关。本研究中1例PMD孕妇的胎儿出现多趾和脐膨出,CMA检测提示11p13发生kb重复,另1例虽无结构畸形,但染色体核型提示46,XY,15s+[94]/46,XX,15s+[6]。

六、妊娠合并胎盘囊性病变的妊娠期管理策略

由于各类型妊娠合并胎盘囊性病变的围产结局、母儿并发症及妊娠期管理侧重点不同,鉴别诊断至关重要。早期检查发现妊娠合并胎盘囊性病变时,应仔细评估囊性病变的形态学特征、与正常胎盘的关系、有无血流,必要时可通过胎盘MRI检查进行评估。胎盘囊肿大多预后较好,可继续妊娠,而对于胎盘区域蜂窝样囊性病变者,由于产前影像学检查存在局限性,既往常选择终止妊娠以规避较高的母儿并发症和GTN风险。随着对疾病认识的深入,发现对于CHMCF者终止妊娠并不能降低其进展为GTN的风险[10],产后GTN的发生率也与终止妊娠或分娩孕周无关[9]。因此,无论是HMCF,还是PMD或绒毛水肿均无绝对的终止妊娠指征,采取期待治疗是合理的,但应在孕妇对妊娠风险和产前诊断局限性充分知情理解的前提下制定个体化的处理方案。由于滋养细胞过度增殖,HMCF孕妇的血清hCG水平通常明显高于同孕龄的正常宫内妊娠或异位妊娠妇女[1];而约38%的PMD孕妇的血清hCG水平升高[14],通常为轻度升高[28]。本研究发现,绒毛水肿孕妇的hCG水平较HMCF和PMD孕妇低,差异有统计学意义,而HMCF孕妇和PMD孕妇的hCG水平无显著差异。因此,本研究认为hCG水平对胎盘蜂窝样囊性病灶的鉴别诊断有一定意义。

对于妊娠合并胎盘囊性病变继续妊娠者,应注意监测母体妊娠并发症的发生,如先兆流产、妊娠期高血压疾病、甲状腺功能亢进等;同时进行详细的产前诊断和超声检查结构排畸,并动态监测胎儿的生长发育,警惕FGR、早产、胎死宫内等。妊娠合并胎盘囊性病变时,胎儿猝死的风险可能增加,但目前尚不清楚产前监测是否能够预测和避免死胎的发生。鉴于PMD孕妇的胎儿发生贫血的风险增加,应监测大脑中动脉血流,警惕胎儿水肿征象[29]。胎盘囊肿非阴道分娩的禁忌,但对于脐带根部或体积较大的囊肿,由于可能存在压迫脐带、破裂、出血等风险,可以适当放宽剖宫产术的指征。而对于胎盘区域蜂窝样囊性病变者,由于分娩前诊断常不明确,分娩方式也鲜有报道,剖宫产术是公认较为安全的分娩方式。

由于HMCF孕妇的母体并发症发生率最高且最严重,对于疑似HMCF者应重点监测。CHMCF孕妇的hCG水平较单纯葡萄胎妊娠明显升高,平均为kU/L,最高者可达.5kU/L[10]。CHMCF孕妇hCG水平增加的趋势与胎儿预后不良和GTN高风险有关[30]。有学者通过logistic回归分析发现,无母体产前并发症(包括子痫前期、甲状腺功能亢进和妊娠呕吐)是CHMCF孕妇获得良好围产结局的预测指标,而初始诊断时的血清hCG水平低于kU/L这一指标可以显著提升预测价值[12]。本研究认为,对于胎盘区域蜂窝样囊性病变孕妇,尤其是高度怀疑HMCF者,应每隔1~2周监测母体hCG水平、胎盘病灶大小的变化;若hCG水平高、出现母体并发症或蜂窝样病灶短期明显增大,应缩短监测周期至每周1次甚至每周2次,必要时根据孕周选择胸片或CT检查评估孕妇肺部有无病灶。若出现严重产科并发症、hCG水平高于kU/L或葡萄胎恶变征象,应及时终止妊娠。本研究中,4例继续妊娠的HMCF孕妇hCG水平均低于kU/L且均获得活产儿,除1例伴发子痫前期和FGR行急诊剖宫产术者发生新生儿青紫窒息外,其余活产新生儿均无缺氧或窒息。

七、妊娠合并胎盘囊性病变孕妇的产后随访

胎盘囊肿孕妇终止妊娠后无需特殊处理,但对于胎盘区域蜂窝样囊性病变者建议终止妊娠后继续随访hCG水平的下降情况、超声检查有无宫腔占位病变,必要时结合肺部CT检查以评估GTN的风险。HMCF进展为GTN的风险仍存在争议,最新的荟萃分析认为,CHMCF进展为GTN的总体风险为34%(14.3%~62.5%),高于单纯的完全性葡萄胎[9]。也有小样本量病例研究认为,CHMCF和葡萄胎的GTN风险相近[31]。已报道的11例PHMCF中,GTN的风险为45.4%,且发生在流产后,4例活产者均未发生GTN[11]。本研究中,CHMCF和PHMCF进展为GTN的风险分别为5/8和2/2,均为低评分。对于PMD和绒毛水肿孕妇,虽然不存在GTN的风险,但由于病理诊断存在主观性,尤其是对于不典型病变者,建议采用同方案随访以免漏诊。本研究中有1例PMD流产后曾行清宫治疗,后随访hCG下降不佳伴肺部结节病灶,高度怀疑GTN,但核实原病理结果并再次宫腔镜取样后仍诊断为PMD,目前仍在严密随访中。

许多文献尝试从不同角度阐述HMCF进展为GTN的特征和转归。Massardier等[32]报道了50%的CHMCF孕妇进展为GTN,且均为低WHO评分。多数病例报道中接受了单药MTX治疗,也有学者报道部分患者需多药化疗才能治愈[33]。在一项纳入了77例CHMCF孕妇的回顾性研究中,产后GTN的发生率为19.5%,其中73.3%接受了单药化疗,26.7%需多药化疗[21]。本研究中7例GTN孕妇初始治疗方案首选MTX,MTX耐药者改Act?D化疗均治愈,无联合用药者。

综上所述,妊娠合并胎盘囊性病变在病理产科中并不罕见,但缺乏公认的诊断标准和妊娠期管理方案。妊娠期发现胎盘区域囊性病变时,应通过超声检查、MRI检查等影像学方法,hCG水平检测和染色体核型分析协助明确病因,并制定妊娠计划。继续妊娠者,妊娠期应严密监测母儿并发症,产后应完善胎盘病理检查并结合免疫组化检查进行诊断。对于HMCF孕妇,由于存在持续性滋养细胞疾病的风险,产后应严密监测hCG水平直至正常。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:略

本文编辑:张楠



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