初级预防是重症A型血友病治疗的标准，目的是减少出血的发生和防止关节损伤。既往预防目标是维持VIII因子（FVIII）的谷浓度在1%-3%之间。为达到该标准，需要每周3次或每2天1次注射标准半衰期（SHL）FVIII替代品（如，重组FVIII[rFVIII]），或每3至5天注射1次延长半衰期（EHL）FVIII替代品。多项研究成果显示，许多重症A型血友病患者需要维持更高水平的FVIII，以改善患者出血情况，保护关节健康，进一步接近功能性治愈的目标。对于目前批准的FVIII疗法来说，仅通过每周一次的剂量难以实现更高的持续因子活性水平。

Efanesoctocogalfa（rFVIIIFc-VWF-XTEN；BIVV）是一种新型FVIII替代品，已有研究结果显示，每周1次efanesoctocogalfa单药治疗，可提供较高水平的持续性的FVIII活性，且耐受良好，未发现不良事件。因该药物是作为重症A型血友病患者的预防治疗用药，ToshkoLissitchkov等人进行了一项评估efanesoctocogalfa治疗重症A型血友病的安全性、耐受性和药代动力学（PK）特征的研究。

研究方法

这是一项评估efanesoctocogalfa安全性、耐受性和PK的开放性、单中心的I期研究，纳入了18至65岁的患有重症A型血友病（FVIII1IU/dL[1%]）且已接受≥天efanesoctocogalfa治疗的男性患者。

排除标准为患者出现FVIII抑制剂试验阳性或对FVIII治疗反应下降的临床体征，患者的血浆VWF（血管性血友病因子）瑞斯托霉素辅因子水平50IU/dL，患者患有除A型血友病外的其他已知凝血障碍，或对任何FVIII产品相关的超敏反应或过敏反应史等。

本研究包括筛选和洗脱期、给药期和安全观察期。患者在第1天、第8天、第15天和第22天接受4次每周一次的efanesoctocogalfa（50或65IU/kg）治疗，剂量和给药间隔的选择主要基于以往的临床研究结果，研究步骤如图1所示。主要研究终点是根据不良事件（AE）的发生和实验室检测中的异常结果，评估每周1次静脉注射efanesoctocogalfa的安全性和耐受性。次要研究终点为确定efanesoctocogalfaPK特征。

图1

研究结果

共有24例参与者被纳入研究：队列1包含10例患者，平均年龄为35岁（范围25-55岁），给予efanesoctocogalfa50IU/kg治疗；队列2包含14例患者，平均年龄为41岁（范围24-58岁），给予efanesoctocogalfa65IU/kg治疗。2个队列中23例患者接受了设定的efanesoctocogalfa剂量治疗（队列1有9例，队列2有14例），该研究也收集了足够的血液样本，以便进行PK评估。12个月内队列1和队列2的患者中位出血次数分别为48次（范围1-65次）和48次（范围3-96次）。在研究开始前，大多数患者（21例，88%）接受了FVIII按需治疗。患者特征见表1。

表1

安全性

所有24例患者接受了至少1剂efanesoctocogalfa治疗，均可纳入安全性分析中。在治疗期间共有12例（队列1中8例[80%]，队列2中4例[29%]）患者报告了≥1级治疗期间出现的不良事件（TEAE）。两个队列共计25次TEAE（队列1中19次，队列2中6次），其中23次为轻度TEAE，2次为中度TEAE，没有药物相关TEAE、TEAE导致治疗中断和严重TEAE的报告。据统计，最常见（≥2次）的TEAE为鼻炎（4次，17%）、关节炎（2次，8%）、上呼吸道感染（2次，8%）、头痛（2次，8%）。在最后一剂efanesoctocogalfa治疗后28天内未检测到FVIII抑制物。此外，没有患者报告过敏或血管血栓事件。

药代动力学

队列1中的1例患者因在第一次注射时未接受全部剂量，所以没有被纳入到PK分析中。第22天时，2个队列的平均FVIII活性在72小时时分别为46%和69%，在小时时分别为22%和27%，在小时时分别为10%和12%，用药后3-4天，平均FVIII活性在正常至接近正常范围（图2）。

图2

根据活化部分凝血活酶时间1期凝血试验，第1天和第22天的基线校正PK数据结果如表2所示。在第22天（稳定状态下），队列1和队列2的平均消除半衰期（t1/2）分别为41.3（范围34.2-50.1）和37.3小时（范围28.9-43.8），稳态时的平均最大FVIII活性（Cmax）分别为IU/dL（范围96-）和IU/dL（范围-），AUC0-τ（FVIII活动时间曲线下的面积，从开始到给药间隔）分别为h×IU/dL（范围-）和10h×IU/dL（范围-），在这些剂量下，Cmax和AUC0-τ与给药剂量成正比。第1天和第22天重叠的FVIII平均活性曲线相似，平均累积指数分别为1.05和1.07（表2、图2）。

表2

出血情况

在4周的治疗期间（第1次给药至给药后第7天），无出血报告。队列1的9例患者和队列2的13例患者入组后均出现≥1次的出血，但均发生在第一次给药前或最后1次给药1周以后。

研究结论

总的来说，经过每周1次的efanesoctocogalfa治疗（共4次），患者耐受性良好，可实现高水平的持续的FVIII活性，efanesoctocogalfa可能以较低的剂量为严重A型血友病患者提供更长的出血保护。该研究的结果也为正在进行的efanesoctocogalfaIII期研究（NCT和NCT）提供了支持。

参考文献：ToshkoLissitchkov,AnnemiekeWillemze,SureshKatragadda,etal.EfanesoctocogalfaforhemophiliaA:resultsfromaphase1repeat-dosestudy.BloodAdv;6(4):–.doi: