西安交大二附院皮肤病院李政霄

李政霄医生

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，影响人的皮肤和/或关节。虽然银屑病的确切病因还没有确定，但它被认为是由遗传和环境因素共同造成的。银屑病没有治愈方法，治疗涉及症状管理。治疗方案通常是长期的，包括两个阶段：诱导治疗（短期缓解）和维持治疗（长期缓解）。近来，司库奇尤单抗和乌司奴单抗在我国的陆续上市，越来越多的皮肤科及风湿免疫科医师除了常规治疗（包括系统性治疗药物），会选择不同的生物制剂治疗中重度斑块性银屑病（PsO）患者。除了向患者解释常规筛查（如乙肝、丙肝、结核、心功能、肿瘤标志物等）的必要性之外，生物制剂的安全性、不良反应及停药时机也是临床诊疗中遇到的最常见的问题。

中重度斑块型银屑病药物间的比较

近来网状meta分析(PichJ.IntJEvidBasedHealthc,;SbidianE,etal.CochraneDatabaseSystRev,)比较传统全身用药阿维A、环孢素、富马酸酯、MTX，小分子靶向药物阿普斯特(apremilast)、托法替尼(tofacitinib)，TNF-α抑制剂依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)，IL-12/23抑制剂乌司奴单抗(ustekinumab)，IL-17抑制剂司库奇尤单抗(secukinumab)、Taltz(ixekizumab)、Siliq(brodalumab)，IL-23抑制剂Tremfya(guselkumab)、Ilumetri(tildrakizumab)，和其他生物制剂伊曲珠单抗(itolizumab)等，用于中度至重度银屑病患者，并根据疗效和安全性提供这些治疗的排名。在达到PASI90时，抗IL-17、抗IL-12/23、抗IL-23、抗TNF-α生物制剂明显优于小分子和常规全身制剂。与传统的全身性药物相比，小分子药物更容易达到PASI90。托法替尼（tofacitinib）明显优于甲氨蝶呤，其他小分子治疗与常规治疗之间无明显差异。其他有意义的药物(按疗效排序)有司库奇尤单抗(高确定性证据)、Siliq、Tremfya和赛妥珠单抗(均为中度确定性证据)和乌司奴单抗(高确定性证据)。同时有研究显示（GisondiP,etal.CurrOpinPharmacol..）在药物水平上，在达到PASI90时，所有IL-17抑制剂和IL-23抑制剂均显著高于TNF-α抑制剂。乌司奴单抗优于依那西普，但劣于IL-17抑制剂和IL-23抑制剂。Tremfya对那些对乌司奴单抗没有反应的患者是有效的。英夫利昔单抗和阿达木单抗之间无明显差异。另有研究显示(LinPT,etal.SciRep)依那西普治疗的存活率最低(1年的存活率为66%，4年的存活率为41%)。近期日本上市了一种新药SKYRIZI(Risankizumab)，一种人源化的免疫球蛋白G1(lgG1)单克隆抗体，可选择性地与IL-23细胞因子的p19亚基结合，抑制其与IL-23受体的相互作用。一项3期随机、双盲研究显示（ReichK，etal.Lancet.）SKYRIZI对中度至重度斑块性银屑病患者的皮肤清除率明显高于阿达木单抗。此外有研究显示（OhtsukiM，etal.JDermatol.）SKYRIZI比乌司奴单抗有更好的疗效，在16周和52周有更多的患者达到PASI90和。而且，接受mgSKYRIZI治疗的患者PASI90和反应比接受75mgSKYRIZI治疗的患者更快。持续治疗52周后，治疗反应维持或改善。美国FDA批注其用于治疗中度至重度斑块性银屑病成年人患者。研究显示（KhatriA，etal.JClinPharmacol.）SKYRIZI的药代动力学特征表明，SKYRIZI在不同种族间的药代动力学是一致的，不同种群间用药不需要任何剂量调整。

生物制剂的不良反应

TNF-α抑制剂最常见的不良反应是感染，包括上呼吸道感染、咽炎、鼻窦炎和鼻炎。IL-12/23最常见的不良事件包括上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛和关节痛。IL-17抑制剂最常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应和恶心，且念珠菌感染的发生率明显高于安慰剂组。总的来说，迄今为止诸多大型安全注册中心的结果表明，随着新的生物制剂的出现，安全性得到了改善，且研究显示生物治疗与不良心血管事件(MACE)、恶性肿瘤或死亡的相关性并不显著。尽管不同年龄组的风险可能不同，但所有患者在开始接受生物治疗之前，通常都要进行适当的结核病(TB)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒状况筛查。诸多生物制剂用药临床试验显示实验组与安慰剂在严重不良反应(SAEs)风险方面没有显著差异：甲氨蝶呤的安全性最好，其次是环孢素(非常不确定的证据)，赛妥珠单抗(中确定性证据)，英夫利昔单抗(非常不确定的证据)，阿法西普（alefacept）（低确定性证据）和富马酸酯（极低确定性证据）。考虑到疗效(PASI90结局)和可接受性(SAEs结局)，乌司奴单抗被认为是疗效和副作用之间的最佳折衷方案。

生物制剂的停药与复发

在现实生活中许多患者在获得稳定的完全缓解后会要求停药，担心长期用药的不良事件。研究显示（BellinatoF,etal.BrJDermatol,），慢性斑块状银屑病的成人患者接受依那西普治疗达到完全和持续临床缓解（即PASI=0或1至少12个月）后停药，停药患者复发的中位时间为天。确定复发的预测因子包括性别、年龄、发病年龄、BMI、高血压、糖尿病和血脂异常。一半复发的患者接受依那西普治疗后没有成功。这些患者需要改用IL-17抑制剂。以往接触依那西普可能会对其随后使用时的疗效和用药存活率产生负面影响。

另外，在一项队列研究中（SbidianE,etal.BrJDermatol,），生物制剂治疗的持续性定义为开始和停止之间的时间间隔。Kaplan-Meier生存分析显示，第1年的持续率为61.9%，第3年为33.3%，第5年为22.6%。乌司奴单抗的持续率高于其他生物制剂，且此研究中观察到的乌司奴单抗持续率与文献数据相符。但在这项研究中，因无法纠正药物之间在给药方案上的差异，因此作者认为持续性不是比较不同方案药物的最合适终点。约85%的患者在停止使用第一种生物制剂后，在第二年恢复了某种类型的全身治疗（85%的患者使用生物制剂）。

癌症病史患者生物制剂的选择

如果患有癌症病史的患者，决定开始或恢复生物治疗是一个有争议的话题。最新研究（OdoriciG,etal.JEurAcadDermatolVenereol,）显示，除使用乌司奴单抗治疗的前列腺癌患者发生多发性骨髓瘤外，其他使用生物制剂治疗的患者，随访期间无肿瘤复发或不良事件发生。综上所述，生物疗法并没有显示出对癌症风险的影响，SCC除外。目前的指南表明，治疗方案的确定需要通过与生物学家和肿瘤学家讨论，最终达成明智的决定，同时要尊重患者的偏好。此外，严重的银屑病往往与吸烟或其他本身增加癌症风险的因素有关。继续进行生物治疗的决定应逐一评估。在考虑了患者的并存病和特定癌症的阶段和背景后，可以在选定的病例中开始或恢复生物治疗。

基于以上的研究结果，在临床工作中我们一定要充分评估患者，考虑患者的病史、疾病进展、身体状况及经济能力，权衡利弊，选择合适的中重度银屑病患者，进行个体化用药方案，并告知可能的用药风险及疾病复发时间。同时以上研究结果均基于国外数据，国内近期数据不完整及缺乏远期数据，且由于人种、地域、BMI、遗传背景、疾病发病率、疾病治病条件及周围环境因素等的差异，此结果对亚洲人群是否适用尚不能确定。现生物制剂已在我国陆续上市，我们应积极整理应用国内数据，明确生物疗法对本民族本地区人群的有效性及安全性，进一步指导医师在临床工作中的诊疗方案的确定。

参考文献：

1.PichJ.Systemicpharmacologicaltreatmentsforchronicplaquepsoriasis:anetworkmeta-analysis.IntJEvidBasedHealthc.Sep;17(3):-.

2.SbidianE,ChaimaniA,Garcia-DovalI,etal.Systemicpharmacologicaltreatmentsforchronicplaquepsoriasis:anetworkmeta-analysis(Review).CochraneDatabaseSystRev.Dec22;12:CD.

3.GisondiP,GeatD,PizzolatoM,etal.Stateoftheartandpharmacologicalpipelineofbiologicsforchronicplaquepsoriasis.CurrOpinPharmacol.Jun;46:90-99.

4.ReichK,GooderhamM,Tha?iD,etal.Risankizumab