妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)简介

ICP是一种妊娠期特有肝脏疾病，其临床特点表现为轻到重度瘙痒和肝功能异常[1-3]。ICP是一种可逆的胆汁淤积，主要发生在妊娠晚期，其症状及生化异常在分娩后迅速消失[4]。ICP的病因是多因素的，遗传易感性、激素和环境因素在其发病机制中相互作用[5]。除了难治性瘙痒和产后出血，孕产妇的预后通常是良好的。但是，ICP与胎儿发病率和死亡率增加有关，特别是早产、胎儿窘迫和突然的不可预测的胎儿宫内死亡[6]。

根据全球不同国家、地区或机构发布的各种ICP临床指南和建议，血清总胆汁酸(TBA)水平可以作为ICP诊断的敏感指标。然而正常妊娠、ICP以及不同肝胆疾病，其TBA水平可能相近。中华医学会妇产科学分会产科学组ICP诊疗指南提出，即使TBA水平正常，发生不明原因的肝功能异常时，ICP的诊断亦不能排除；英国皇家妇产科学院特别指出，ICP诊断不需要胆汁酸浓度升高[7]。由此可见，目前全球对于ICP的诊断尚未达成一致共识，各国ICP诊断标准有待于进一步完善和统一。(ICP指南汇总见表1)

表1：妊娠期肝内胆汁淤积症诊治指南汇总

备注:√代表是“诊断依据”╳代表“不是诊断依据“

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胆汁酸及胆汁酸谱是什么？

胆汁酸是胆汁中的主要成分。人体内的胆汁酸有多种类型，胆汁酸谱就是各类胆汁酸的总称。从来源或生成部位可将胆汁酸分为初级胆汁酸(主要包括胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA))和次级胆汁酸(主要包括脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)和熊去氧胆酸(UDCA)等)；按结构不同又可将胆汁酸分为游离型胆汁酸(包括CA、CDCA、DCA、LCA、UDCA等)和结合型胆汁酸(游离型胆汁酸分别与甘氨酸(G-)或牛磺酸(T-)的结合产物)。

正常妊娠、ICP以及不同肝胆疾病的TBA水平可能相近，但胆汁酸谱则可能呈现明显不同，因此胆汁酸谱检测可以针对ICP的多项临床分析提供更多的指标信息和潜在临床应用价值[8]。

胆汁酸谱检测有助于ICP与AHP的鉴别诊断

AHP是指孕妇血清TBA水平高于正常范围，但是无瘙痒和肝功异常表现的一种孕期异常，一般胎儿的妊娠结局良好。研究表明，ICP患者和AHP患者的TBA水平都明显高于正常范围，且两者无明显差异。但ICP患者具有较高的游离胆汁酸和LCA水平以及较低的UDCA水平(图1)。因此与TBA水平相比，通过胆汁酸谱检测实现游离胆汁酸、LCA和UDCA等具体胆汁酸型别的精准定量能够更好的区分ICP和AHP[9]。

图1：ICP和AHP患者的血清胆汁酸谱比较

胆汁酸谱检测有助于ICP的早期筛查

ICP是临床引起胎儿不良结局最严重的疾病之一[10-11]。因此，ICP患者的早期发现是临床十分重视的问题[12]。然而无论在ICP临床指南或者在临床实践中均存在部分ICP患者TBA水平正常的情况，且文献报道的假阴性率可高达45%[13]。

以本单位实际案例为例(图2-4)，一孕妇在17、26和31孕周分别做了3次胆汁酸谱检测，虽然该孕妇在31周时才出现皮肤瘙痒的症状并诊断为ICP，但患者的胆汁酸谱在17周尚未有临床表现时已出现了GCA和TCA的异常升高，并且在后续的两次检测中持续稳定异常，而患者在孕晚期的TBA还处于正常的范围(图3)。基于上述案例可以看出，仅通过TBA检测无法有效实现ICP的早期筛查，而在孕早中期的胆汁酸谱检测可辅助医生及早发现疑似ICP的具体胆汁酸指标异常，及早进行预防和干预治疗。

图2:孕妇不同孕期(17、26、31周)填写的申请单信息

图3:孕妇31周肝功能相关指标检测结果

图4:孕妇不同孕期(17、26、31周)血清胆汁酸谱检测结果

胆汁酸谱检测有助于ICP的治疗用药评价

熊脱氧胆酸(UDCA)是ICP治疗的一线药物，与其它药物相比，在缓解ICP患者的皮肤瘙痒、降低血清学指标、延长孕周、改善母儿预后等方面具有明显优势[12]。然而UDCA本身就是胆汁酸的一种，用药后通过TBA检测进行用药评价无法真实反映ICP患者体内的疏水(有害)胆汁酸的清除程度。

从已有报道的结果中可以看出，患者接受UDCA用药后，TBA的浓度没有发生变化(图5)；而从胆汁酸谱结果来看(图6)，UDCA用药后，虽然UDCA(游离态及结合态)本身浓度大幅上升，但LCA和DCA也显著下降，而且已有文献报道LCA用于UDCA的治疗效果评价比TBA更敏感[14]。由此可以看出，通过胆汁酸谱检测疏水胆汁酸，尤其是LCA的水平，能够作为评价UDCA治疗效果的更好选择[14]。

图5.UDCA药物治疗前后总胆汁酸水平变化情况

*P0.**P0.03

图6.正常妊娠孕妇与ICP患者UDCA药物治疗前后

血清胆汁酸谱变化比较

液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)检测胆汁酸谱优势

目前临床上常采用干化学法、标记免疫分析法和酶法分析(包括酶荧光法、酶循环法和酶比色法)来进行TBA的检测。但胆汁酸按来源和结构分类的组分较多，常规检测方法不能鉴别区分每种胆汁酸亚型。而液相色谱串联质谱法(LC－MS/MS)是近年来迅速发展的定量分析技术，由于其具有高选择性、高灵敏度、样品处理简单和自动化程度高等特点，现已有大量对胆汁酸进行分离和定量分析的研究报道。LC-MS/MS技术能有效分离并定量检测血清中各个胆汁酸亚型，检测效率高，检测指标多，能够全面反映胆汁酸的合成、分泌以及经肝肠循环重吸收后的循环分布状况，对于多种肝胆及肠道疾病具有提示作用，并有助于常规药物肝损伤评价及保肝药物效果评估，有利于临床做出更全面的诊断和评估。

华大基因人体胆汁酸谱检测

华大基因推出的人体胆汁酸谱检测产品，可通过液相色谱串联质谱技术，一次性检测15种不同亚型的胆汁酸。通过监测人体多种胆汁酸含量的变化，协助肝胆疾病诊断与治疗。人体胆汁酸谱检测能提供比总胆汁酸更精确的指标，提升诊断精准度，减少延误治疗或者治疗失当。

参考文献：

[1]AlmashhrawiAA,AhmedKT,RahmanRN,HammoudGM,IbdahJA.Liverdiseasesinpregnancy:diseasesnotuniquetopregnancy.Worldjournalofgastroenterology:WJG.Nov21;19(43):.

[2]WilliamsonC,GeenesV.Intrahepaticcholestasisofpregnancy.ObstetricsGynecology.Jul1;(1):-33.

[3]GabzdylEM,SchlaegerJM.Intrahepaticcholestasisofpregnancy.TheJournalofperinatalneonatalnursing.Jan1;29(1):41-50.

[4]DikenZ,UstaIM,NassarAH.Aclinicalapproachtointrahepaticcholestasisofpregnancy.AmericanJournalofPerinatology.Jan;31(01):-8.

[5]ThanNN,NeubergerJ.Liverabnormalitiesinpregnancy.BestPracticeResearchClinicalGastroenterology.Aug1;27(4):-75.

[6]Wikstr?mShemerE,MarschallHU,LudvigssonJF,StephanssonO.Intrahepaticcholestasisofpregnancyandassociatedadversepregnancyandfetalout