妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus，GDM)是妊娠期最常见的合并症之一，其定义为:妊娠前无糖尿病和糖耐量异常，在妊娠期发生或首次发现的糖尿病。GDM的发生近期会影响孕产妇、胎儿健康，远期亦增加母亲产后２型糖尿病的发病率，同时可增加子代成年后多种代谢性疾病的发生率，因此有效控制孕期血糖至关重要[1]。本文基于近年来的多个指南和循证医学依据，论述GDM的营养治疗、运动干预、药物治疗、监测等方面的进展和争议。
1GDM治疗的获益
无论对于母亲还是子代，GDM都会产生不良影响。近期影响包括增加母婴围产期多种并发症的发生，如妊娠期高血压综合征、巨大儿、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖症、新生儿黄疸等多种并发症[2-3]；远期危害表现为可增加GDM患者自身日后发展为糖尿病的风险，同时GDM患者后代成年后发生高血压、心血管疾病、代谢综合征等疾病的风险也显著增加[4]。荟萃分析显示，给予GDM患者早期合理和积极的治疗可以减少母亲、胎儿相关并发症，改善近期和远期不良结局[5]。两项大型随机对照研究分别由澳大利亚[6]和美国[7]完成，均观察到治疗组的巨大儿、肩难产、剖宫产、先兆子痫和妊高症的发生率显著下降，但是应用治疗的人群组别中新生儿低血糖症、新生儿黄疸等代谢异常发生率未得到显著降低；也有研究显示GDM治疗不能改变GDM子代儿童期的体质量指数，无法避免儿童肥胖和代谢性疾病的发生。
2GDM的治疗
2.1医学营养治疗（MNT）
MNT是GDM治疗的基础:GDM的医学营养治疗应该贯穿孕前、孕中、产后整个过程，是一种涵盖营养评价、饮食指导、体重管理的综合性个体化治疗手段。美国糖尿病协会（ADA）指出妊娠期出现血糖异常的妇女一旦诊断明确，就需要接受营养师的营养咨询，在了解自身各项条件的基础上对日常饮食和生活习惯进行指导并给出最优方案，使生命质量能够显著改善[8]，使GDM患者及胎儿能够获得足够的营养供应，良好控制孕期血糖，并且能够保证GDM患者在孕期体重增长适度。还有专家建议，由于血糖与胎儿生长/胎儿不良结局之间存在着连续的相关性，对于一些高危孕妇，如空腹血糖5mmol/L，但口服葡萄糖耐量试验未达到GDM诊断标准者，或进行糖筛试验阳性的患者，也应该进行早期的MNT干预，在高血糖与不良妊娠结局(HAPO)研究中也发现类似的结果[9]。
(1)总的饮食原则是满足各类营养素配比适当，使得蛋白质、维生素和矿物质满足妊娠期间的身体需求，防止营养素失衡。热量的供给根据孕妇不同的体重进行计算，理想体重的孕妇热量供给标准按照30kcal/k/d，超重孕妇热量供给按照22kcal/k/d～25kcal/k/d，肥胖孕妇按照12kcal/k/d～14kcal/k/d。以保证孕妇在孕期能够体重增长适度，并使血糖控制达标。在各国指南中，根据孕前体质量指数计算出能量需要量：美国[10]和德国[11]指南建议GDM患者每日能量摄入量最低标准分别为kcal/d、kcal/d；年中华医学会糖尿病分诊治指南[12]建议，GDM患者在孕早期热量供应不应低于kcal/d，孕晚期不低于kcal/d。
(2)影响GDM患者血糖的重要因素是碳水化合物摄入的种类与数量。根据MNT要求，GDM患者饮食结构中，碳水化合物提供热量需要占总能量的45％～55％，考虑到碳水化合物对GDM患者餐后血糖影响较大，建议在限制总能量的前提下选择低升糖指数（GI）食物。但许多GDM患者为了良好控制血糖，选择了极少摄入碳水化合物甚至不摄入碳水化合物的方法，以至于出现频繁饥饿感，甚至导致饥饿性酮症的发生。饥饿性酮症的最大危害为对胎儿的智力发育及行为发展产生不良影响。因此，针对碳水化合物的摄入，各国指南均提出明确说明：中国、德国和美国指南推荐饮食中碳水化合物的摄入量分别占总能量的50%～60%、40%～50%和35%～45%,中国的MNT治疗指南中提出GDM患者每日最少应摄入g以上的碳水化合物，以保证最基本的能量代谢平衡。在此基础上，建议增加每日膳食纤维摄入量，推荐每日摄入量为25g～30g。
(3)蛋白质和脂肪是能量代谢中重要组成物质，为了满足母亲及胎儿的生长发育需要，每日饮食中需要提供相对丰富的蛋白质。中国指南中推荐GDM患者每日摄入热量中总能量的15%～20%需来自蛋白质，因为蛋白质摄入可以提供丰富热量，并有效增加饱腹感，因此建议每日三餐中均应摄入蛋白质。中国和德国指南推荐饮食中脂肪摄入量分别占总能量的25%～30%及30%～35%；避免过多摄入脂肪，进一步加重糖代谢紊乱[12]。
(4)建议GDM患者加强叶酸和维生素D、钙剂的应用。与正常孕妇相同，GDM患者也建议孕前3个月开始每日补充叶酸（μg），以保证胎儿神经系统正常生长发育。维生素D是孕期非常重要的微量元素之一，如出现维生素D缺乏，将增加新生儿低钙抽搐、婴儿骨骼发育不良等多种并发症，因此维生素D的补充需要倍加。中国营养学会推荐孕中晚期维生素D的RNI为10μg/d。为保证母亲和胎儿的需要，孕期需要摄入更多的钙、铁元素，孕妇在孕中期、晚期每日钙适宜摄入量为mg、mg，铁适宜摄入量分别为25mg/d、35mg/d。
2.2运动疗法
运动疗法是GDM治疗中必不可少的治疗方法之一，但是随着孕周的增加，孕妇运动的强度和运动的方式受到限制，血糖控制难度加大。GDM患者需要配合适当运动协助控制血糖，通过运动治疗，可以明显改善骨骼肌细胞的胰岛素敏感性，减轻患者胰岛素抵抗，协助良好控制血糖。建议孕妇如果不能室外活动，也可在家中进行每次至少20分钟的上臂运动[13]，研究证明，孕妇通过进行上臂运动锻炼，6周后GDM患者的血糖、糖化血红蛋白水平均优于单纯进行饮食治疗的患者。
2.3药物治疗
如GDM患者通过医学营养治疗、运动锻炼等方法干预后，血糖仍然不能够完全控制达标，那么就需要及时加用药物治疗。
2.3.1胰岛素治疗:多个指南中均明确指出；胰岛素是GDM患者药物治疗中的一线药物[14-15]。由于胰岛素是大分子蛋白质，在孕妇体内胰岛素无法通过胎盘，因此不会影响胎儿的血糖水平，也不会导致产后GDM患者胰岛素分泌异常。在胰岛素应用过程中胰岛素的剂型和剂量应个体化，根据患者血糖特点，选用餐前短效胰岛素注射和/或睡前中效胰岛素注射，也可以选择预混胰岛素早晚餐前皮下注射。随着超短效胰岛素和超长效胰岛素的上市，胰岛素类似物在GDM中的研究和应用日益广泛。超短效的胰岛素类似物的特点是：作用快、控制餐后血糖效果佳、能上调胰岛素受体表达水平，且不通过胎盘，在母体内几乎不形成抗体，故对胎儿较为安全，因此成为治疗GDM的新手段。Pettitt等[16]发现门冬胰岛素更能有效地降低餐后血糖，尤其是和巨大儿发生密切相关的餐后1小时血糖水平，低血糖发生率降低。超长效胰岛素类似物中，地特胰岛素是目前唯一可用于治疗GDM的长效胰岛素类似物。虽然甘精胰岛素和地特胰岛素作用相似，但目前缺少相关的循证医学证据，指南中尚无此药物应用适应证。不同国家的指南中所纳入的胰岛素种类不完全相同，胰岛素类似物门冬胰岛素与地特胰岛素已通过我国国家食品药品监督管理局(CFDA)批准[12]，目前被列入中国版《妊娠合并糖尿病诊治指南》。美国食品和药物管理局(FDA)批准的有门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素。
基础胰岛素联合餐前超短效胰岛素或短效胰岛素是目前最符合生理要求的治疗方案。如果多次胰岛素注射仍不达标，对于血糖波动大，条件许可的患者，可以考虑应用胰岛素泵治疗。胰岛素泵可通过设置多段基础率，模拟空腹或禁食状态下的人体胰岛素微量分泌，实现个体化注射胰岛素，满足人体24h基础胰岛素的生理需要；进餐时可以通过餐前大剂量模式进行操作，给予餐前胰岛素皮下泵入，既可以满足平稳控制空腹、餐前血糖的要求，又能够有效的降低餐后血糖。与传统的胰岛素多次皮下注射方法相比，应用胰岛素泵治疗的GDM患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平更理想，胰岛素使用总量更少，治疗的效果及预后更佳。
2.3.2口服降糖药物治疗:目前针对GDM患者的口服降糖药物治疗仍存有一定争议性。既往认为口服降糖药可能通过胎盘，有一定的致畸效应，且会导致胎儿宫内低血糖，影响胎儿的发育，因此长期禁用于GDM患者[17]。近年来随着多项临床研究的深入探讨，这一传统理论受到了挑战。临床最常用的磺脲类药物格列苯脲是研究最多的药物之一，研究证明格列本脲分子质量大、血浆蛋白结合率高达99.8%，该药几乎不通过胎盘，因而可能应用于孕期[18]。离体实验也证实格列本脲在胎盘间的转运是胎儿-母体的主动转运，认为格列本脲用于孕妇，对胎儿有一定的安全性[19]。荟萃研究结果：发现格列本脲与单用胰岛素治疗在有效性(如母体餐后血糖、HbA1c)及不良围生期结局无显著差别[20]，但应用格列苯脲的GDM患者母亲的空腹血糖偏高，巨大儿发生率明显升高。年美国ADA指南中指出：妊娠糖尿病患者中二甲双胍和格列本脲或许可以使用，但考虑两种药物均通过胎盘代谢，相比较而言，二甲双胍更容易通过胎盘。磺脲类药物在GDM中的应用仍需开展大样本、多中心、方法科学和规范的高质量RCT，以求进一步验证格列本脲治疗GDM的有效性及安全性。
二甲双胍是治疗GDM的另外一种口服药物，相对于胰岛素来说，二甲双胍价格低廉，使用方便。在多囊卵巢（PCOS）患者人群中，妊娠早期的流产率及妊娠中晚期糖尿病的发生率较正常育龄期妇女明显增加，但PCOS患者应用二甲双胍治疗后，能够明显降低上述妊娠期并发症的发病率。Marques等[21]比较了胰岛素治疗组和二甲双胍治疗组之间不良围生期结局，显示两组之间无统计学差异。在MIG(metforminingestationaldiabetes)研究中，接受二甲双胍治疗的GDM患者与应用胰岛素组相比，体重增加更少，二甲双胍组新生儿低血糖发生率更低，围产期并发症发生率无明显统计学差异，二甲双胍兼具使用方便的特点，因此患者更倾向于使用二甲双胍[22]。之后的随访研究（MIGTOFU)中研究者随访了GDM患者子代2年，发现两组患者子代相比，二甲双胍组子代人群内脏脂肪较少，皮下脂肪较多，胰岛素敏感性较高[23]。Rowan等[22]对单胎妊娠的GDM患者分别采用二甲双胍、胰岛素治疗，随访7年~9年后发现二甲双胍组孕产妇及围产儿都是安全的。年国际妇产联盟（FIGO）“妊娠糖尿病诊治指南”中已经推荐将二甲双胍作为孕期控制血糖的一线用药[24]。年中华医学会糖尿病分会颁布的最新指南中，指出孕期可保留二甲双胍治疗，孕后在知情同意和使用胰岛素的基础上，可以联用二甲双胍治疗，但不推荐单独应用二甲双胍。但是指南同时也明确说明所有口服药物对妊娠糖尿病均缺乏长期安全数据。对于应用二甲双胍治疗的PCOS患者，年ADA指南和中华医学会糖尿病分会均指出：二甲双胍用于治疗PCOS和诱导排卵时，一旦确定怀孕，不需继续使用。此药的缺点是许多患者出现消化道反应，结合GDM患者本身也存在妊娠期的胃肠道不适，因此可能对二甲双胍所导致的不良反应更为严重，反而增加了相关的副作用。
2.4GDM的监测
2.4.1自我血糖监测(SMBG)：SMBG是GDM治疗中非常重要的环节之一，多个指南均强调GDM患者SMBG的重要性。MIG试验结果显示：空腹血糖控制在理想范围内偏低区间者获益大于空腹血糖偏高者，在此研究中空腹血糖≤4.9mmol/L组GDM患者最终获益优于4.9mmol/L≤空腹血糖≤5.3mmol/L组。常规糖尿病治疗中，HbA1c水平是重要的监测指标之一，但是由于妊娠期特殊生理状态，患者血容量增加，HbA1c水平偏低，因此血糖控制水平需要结合SMBG综合评估。年ADA指南建议：GDM患者血糖监测应首先包括空腹、餐前、餐后血糖自我监测，以实现日常的血糖控制达到良好水平；除了SMBG以外，将HbA1c作为GDM患者妊娠期次要的血糖监测指标。美国妇产科学会(ACOG)建议的孕期血糖指标为：空腹血糖≤5.0mmol/L、餐后1h血糖≤7.2mmol/L～7.8mmol/L、餐后2h血糖≤6.7mmol/L[25]。第五届GDM国际工作会议[26]建议的血糖控制指标为：空腹血糖≤5.3mmol/L、餐后1h血糖≤7.8mmol/L，餐后2h血糖≤6.7mmol/L。HbA1c目标值为6.0%～6.5%，最好将HbA1c控制在6.0%，但是要预防发生低血糖；对于特殊患者，为避免低血糖可将控糖目标放松至7.0%。NICE推荐GDM患者血糖控制目标为：空腹血糖≤5.3mmol/L，1h餐后血糖≤7.8mmol/L，2h餐后血糖≤6.4mmol/L。
通常情况下患者选择自我指尖血糖监测，随着血糖监测技术的发展，越来越多的患者采用动态血糖监测系统(CGMS)，对血糖进行规范的动态监测，达到良好控制血糖的目的。CGMS血糖记录器中的数据可通过信息提取器下载至电脑，报告中血糖情况以多种统计图形的形式呈现，通过定量和定性的方式提供患者血糖水平特征、血糖波动特点，进一步分析低血糖发生的类型、时间分布和诱因，尤其对于掌握夜间及餐后血糖的相关信息有很大帮助。美国内分泌医师学会(AACE)发布的关于CGM技术的共识，明确将GDM人群纳入CGM应用的范畴[27]。
2.4.2孕妇体重监测和胎儿监测：对于孕妇体重的管理，需要避免体重增长过快或体重不增，孕期不同时间段体重的控制要求不同:对于早孕期GDM患者，体重增加0.9kg~2.3kg；在中晚孕期阶段，体重增长速度控制在每周增加0.45kg左右，体重超重者需要进行适当限制，要求每周增加略低于0.45kg，而对于低体重者，可以适当放宽体重增长速度，要求每周增加略多于0.5kg。对胎儿的监测是为了确保胎儿在妊娠期间处于良好的状态,孕32周后每周复查无应激试验(NST)，孕36周后每周应进行2次NST检查，并定期复查B超，监测胎儿发育。为了保证胎儿顺利分娩，很多研究建议妊娠妇女在妊娠36周后住院监护，尽量维持妊娠至胎儿成熟。
总之，关于GDM的药物治疗、控制标准、监测指标目前是GDM临床治疗过程的核心，也是循证医学研究的重点。针对目前越来越多的GDM患者，为了母婴健康和人类未来健康管理，建议从GDM患者治疗角度进行更多的循证医学研究，为GDM探索和发现更多的治疗手段，制定更为有效的治疗方案，为GDM提供更多的理论基础和实践依据。
参考文献
[1]KARAMANOSB,THANOPOULOUA,ANASTASIOUE,etal.RelationoftheMediterraneandietwiththeincidenceofgestationaldiabetes[J].EurJClinNutr,,68(1):8-13.
[2]STUARTAE,AMERWHLINI,KLLENKB.Neonataldeliveryweightandriskoffuturematernaldiabetes[J].IntJGynaecolObstet,,(1):-.
[3]AUGERN,TANGT,HEALYPROFITSJ,etal.Gestationaldiabetesandthelongtermriskofcataractsurgery:Alongitudinalcohortstudy[J].JDiabetesComplications,,31(11):-.
[4]KHANS,YAOZ,SHAHBR.Gestationaldiabetescareandout北京一次治疗白癜风需要多少钱武汉白癜风医院
