白癜风康复宝典 http://www.baidianfeng51.cn/SpecialList.html背景介绍Mowat-Wilson综合征（MWS）（OMIM#）的特征是独特的面部外观，与可变的中至重度智力残疾（ID）、癫痫、先天性巨结肠（HSCR）和多种先天性异常，包括生殖器异常（特别是尿道下裂）、先天性心脏病、胼胝体发育不全和眼睛缺陷。MWS是由ZEB2基因中有害的新发杂合变异引起的。大多数变异是因为产生过早终止密码子或大的缺失而导致单倍剂量不足。Mowat等首先将MWS描述为一种综合征性疾病，其特征是独特的面部表型、中至重度ID和HSCR。在他报告的6个个体中，有4个患者有先天性巨结肠。根据2例患者的细胞遗传学缺失，将致病遗传缺陷定位于染色体2q21-q23，并根据随后的报道更精确定位为ZEB2基因的杂合突变。年，Zweier等人进一步描述了具有或不具有HSCR的MWS的表型，均以ZEB2基因缺陷为特征，并提出将其命名为Mowat-Wilson综合征。到目前为止，已经报道了多名患者。我们开展了一项国际合作研究，以进一步表征和描述MWS的表型、自然史以及基因表型-表型相关性。我们分析了87例经分子诊断的MWS患者的临床资料，包括62例既往报道的患者和25例未发表的病例，并与其他作者以前报道的患者进行了比较。我们通过各国临床医生的合作获得了这些数据。这样的原始数据从未从一大群受影响的个体中整理出来。在本文中，我们对MWS的特征进行了全面的研究，强调了该疾病高度一致的表型，其基因型-表型的相关性，以及随年龄而演变的临床表型。文章的目的是协助临床医生识别疾病，并为患者管理提供最新的护理建议。结果总共报告了87例患者，年龄从6个月到36岁不等，包括以前没有报道过的个体。所有患者的MWS临床诊断均得到基因检测的证实。患者来自四大洲和不同的种族背景，男女比例为45：42。最后一次临床评估的平均年龄为9岁10个月。主要临床特征与文献比较见表1。所有的数字和百分比都与某一特征可评估的患者总数相关。图1为不同年龄段患者的照片。综合临床数据如图2所示。家族史父亲和母亲分娩时的平均年龄分别为34岁零6个月和31岁零7个月。均无血缘关系。对于具有相同ZEB2变异的两个患病姐妹，考虑生殖嵌合，因为父母血液检测突变的结果都是正常的。出生史平均孕周为39周，范围在33-43周之间。出生时的体重无论男女都在正常范围内。几乎所有患者，无论男女，出生时的身长都在正常范围内。虽然男女出生时的平均头围均在正常范围内，但大多数患者的平均头围在第50个百分位以下，男性的平均值为27百分位，女性的平均值为31百分位。男性平均为33.5cm，范围为29.2~37cm（＜1st和96thcentiles）;女性的平均值为32.6cm，范围在27和35cm之间（＜1st和thcentiles）。头围与生长小头畸形，即头围至少低于平均值2SDs，有时在出生时观察到，但更常见的是在整个婴儿期逐渐发育，但并非所有儿童都都有小头畸形（图3a）。出生后，14例患者中有5例出现小头畸形（35.7%，平均47.7±2.6cm），年龄为0~5岁。大多数患者的身高都在第50个百分位以下（68/80，85%）。年龄在0~6岁之间有29例患者，其中有7例观察到矮小（24.13%，身高89.4±14.9cm），年龄在6~12岁之间的25例患者中有8例为矮小(32%，身高±13.4cm)，年龄在12岁以上的25例患者中有16例为矮小(64%，身高.8±16.8cm)。成年男性身高在~cm之间（n=9，平均.1cm），女性身高在和cm之间（n=2，平均.5cm）。多数患者身材苗条，身体比例正常。76例患者中63例体重为＜50th百分位，25例体重＜3rd百分位。总体而言，身高（长度）和体重在出生时总体正常，但随着时间的推移往往表现出明显的延迟。头围在出生时已经低于第50百分位，逐渐下降到正常值以下（图3a）。面部表型所有患者均表现出独特的面部外观，使疾病易于识别（图1）。面部特征的详细列表见图2a。肌肉骨胳异常肌肉骨胳异常是常见的且多样的。我们队列中报告的骨骼异常的详细列表见图2b。神经发育、大脑异常和癫痫MWS患者有中度至重度ID。低张力通常在生命的头几年发现，在79.1%的患者中发现（图2c）。坐和走等发育里程碑显著延迟（图2d）：无支撑坐着的平均年龄为17.39个月，行走的平均年龄为3岁零9个月（范围：16个月至11岁），还有一些个体始终不能走动（86人中的33人，38.3%）。一些患者有广泛的或类似共济失调的步态，有时举起手臂，手肘弯曲，这是Angelman综合征的典型特征。精细运动技能的所有里程碑都延迟。大多数年龄最大的人（20岁以上）需要帮助穿衣和其他日常活动。言语很少延伸到几个单词以上，平均发病时间为4年。许多患者有言语障碍（86例中有58例，67.4%，其中10例仍在4岁以下），但表现出接受性语言技能，并使用替代方法成功地进行了交流。最近描述的MWS患者的神经影像学表型中，以胼胝体异常（79.6%）、海马异常（77.8%）、脑室扩大（68.5%）和白质异常（厚度减少40.7%，局部信号改变22%）为特征。我们还观察到大的基底神经节、皮质和小脑畸形。据观察，癫痫是MWS最常见的特征之一。在我们队列的87名患者中，83.9%的患者有癫痫发作（n=73/87），平均发病年龄为27.5个月。在我们的队列中，最早发病的是1个月大，最晚的发病的是11岁。我们的研究表明，45%的患者都曾经历过由发热引发的癫痫发作，局灶性发作占72.1%，全身性发作占50.8%，局灶性发作伴继发性全身性发作占40%。此外，25.9%的患者对抗癫痫药物有耐药性（图2c）。心脏异常60.5%的患者（52/86）患有先天性心脏病（图2e）。最常见的心脏异常（25%的病例）不是复杂的心脏疾病，包括动脉导管未闭、室间隔缺损和房间隔缺损。近20%的患者存在肺动脉狭窄，超过10%的患者存在主动脉缩窄。其他发生率低于10%的先天性心脏缺陷包括先天性二叶主动脉瓣、主动脉瓣狭窄、法洛四联症、肺动脉吊带、近端肺动脉狭窄、二尖瓣脱垂和肺动脉闭锁。胃肠道便秘和先天性巨结肠是常见临床表型，分别发生在43.5%和30.6%的患者中发现（图2f）。不常见的临床特征是腹股沟疝和幽门狭窄。泌尿生殖/肾功能异常80例患者中49例发现泌尿生殖系统异常（61.25%；图2g）。最常见的是尿道下裂和隐睾。较少见的泌尿生殖异常有蹼状阴茎、小阴茎、阴囊裂和阴道隔。肾脏异常包括肾积水、膀胱输尿管反流，以及盆腔肾（更少见）。眼异常最常见的眼部异常是斜视（56.8%;图2h）。相当常见的是散光，女性比男性更常见（F：M=2.6：1，P=0.），其次是近视。较少见的异常有眼球震颤、眼睑下垂、Axenfeld异常、小眼畸形和虹膜异色症。仅1例患者出现克罗波瘤。牙齿异常我们组中报告的两个最常见的异常是牙齿间距宽（50%）和牙齿萌出延迟（47.7%）（图2i）。其他不常见的异常是牙齿错位（34.3%）和牙齿拥挤（26.4%）。其他临床特征复发性中耳炎是常见的，约在34.6%的患者中发现。当儿童出现发热时，必须考虑到这一特征，因为受影响的儿童往往具有较高的疼痛阈值。它可导致传导性听力损失，在我们的队列中，77例患者中有9例（11.6%）存在传导性听力损失。感音神经性耳聋较少见（4/77,5.2%）。反复呕吐发作相当常见，77例患者中有14例（18.2%）。皮肤异常包括色素沉着（12/79,15.2%）、色素脱失（10/78,12.8%）和副乳头（8/80,10%）。幸运的是，无脾综合征很少见（在我们的队列中仅有1例患者），但调查其存在是重要的，因为它与严重感染有关（图2j）。行为表型一些行为类型尤其常见（存在于超过60%的患者中），包括咀嚼或身体部位，对疼痛反应不足，磨牙。这些行为也很常见，比如无缘无故地大笑、坐立不安（轻弹、轻拍和转动物体）、不切实际的快乐或兴奋、开灯和关灯（男性比女性更常见）、情绪快速变化、与他人站得很近、吃非食物的东西（30%-50%;图2k）。基因型我们队列的所有遗传缺陷均为杂合子，包括2q21-q23上包含ZEB2基因座的染色体缺失（通过比较基因组杂交和多重连接依赖探针扩增检测）、外显子缺失（通过多重连接依赖探针扩增检测）以及几种不同的基因内突变（通过直接测序检测）。染色体缺失（11.5%）涉及整个ZEB2等位基因或其第一个外显子，长度从几百kb到16.7Mb不等。此外，我们还发现了两个基因内缺失：一个不大于11kb，包含8-9号外显子，另一个不大于28kb，包含5-8号外显子，并导致缺失下游的阅读框改变。大多数致病缺陷是基因内突变，要么是无义突变（37.9%），要么是产生移码和过早终止密码子的小插入/缺失（46%）（或者，在一个病例中，产生一种C端序列改变的较长的蛋白质）。其他变异包括ZEB2的3′UTR区的缺失，可能改变转录本合成或调控，以及一个内含子变异改变了外显子2的剪接受体位置，预期产生具有改变的N-末端序列的较短蛋白质。未检测到错义突变患者。我们队列中的遗传变异总结在在线补充表S2和图3b,c中。结论本文分析了迄今为止报道的最大的一组MWS患者的数据。尽管MWS的许多特征具有可变性，但它具有独特的表型，而且在遗传上也具有同质性，因为所有患者都在ZEB2单个基因中有一个新发突变，除了在最罕见的情况下，一种生殖系嵌合体在父母之一被证实。除了非常罕见的错义突变患者外，面部特征很容易辨认。这些应该根据病人是否实际患有MWS，而逐个讨论。由于身材矮小是最常见的特征之一，我们目前正在收集更多的数据，以生成具体的生长图表，这将有助于临床医生改善对MWS儿童的管理和随访。随着全外显子组测序越来越多地用于发现导致ID的基因，我们无疑将在具有不太明显的MWS诊断的患者中鉴定ZEB2突变。对这些患者，以及那些具有较温和表型的患者和那些具有错义突变的患者的研究，可以帮助定义这种疾病的边界。更好地了解MWS的表型谱及其基因型-表型相关性，有可能提高这种疾病的检出率，并有助于预测一些MWS特征，并对一些临床症状做出正确处理，如癫痫发作。希望这将有助于改善对病人的护理，并为他们的家庭带来急需的支持。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
