脑的重量虽仅占体重的2％，而它却接受心排血量的15%，其静息耗氧量约占总体耗氧量的15％～20%，同时脑的氧贮备少，也无后备的毛细血管。由于这些解剖生理上“低贮备、高供应、高消耗”的特性，决定了它遭受缺血缺氧后较其他脏器更为易损。
一、全脑缺血的神经病理学
全脑缺血的神经病理学具有两大特点，一是具有时相性，二是存在区域性差异。根据实验和临床大体或显微病理检查，在心跳骤停未经CPR的尸检中，脑的细胞形态学并无明显异常；在脑缺血60min后，在电子显微镜下也仅有轻微变异；而在恢复心跳，脑得到再灌注相当时间后，脑的形态学改变和区域性差异方趋明显。最初数日内，大脑可能外观正常，或脑沟内组织略呈苍白，提示在新皮质内有早期坏死改变。显微镜下可见在脑沟深部的细胞损伤，比脑回表面严重，顶叶、枕叶的新皮质Ⅲ、V、VI层神经元退行性变化比额、颞叶明显。其他易损区还包括海马回、小脑（选择性损伤浦顷野细胞）、基底核、丘脑及扁桃体也常被累及。脑干的束及核对缺血的耐受性较好。在植物状态长期成活者中，可见大脑皮质明显萎缩变薄，半球及脑干的白质束呈脱鞘及胶质细胞增生。
在脑缺血后再灌注早期，显微镜下可见胶质细胞明显肿胀，尤以血管周围的星形胶质细胞为然，随之神经元线粒体和内质网亦趋向肿胀。进一步发展，则可见细胞质内超微结构破损和嗜曙红细胞增多。最后，细胞核破裂或萎缩，伴以尼氏体和内质网消失，病变达此程度无疑已属不可逆。上述病理学描述都来自心跳停止时间较长、经CPR初步成功而未经有效脑复苏处理或植物状态病人的尸检，在脑复苏成功而恢复正常的病人中，其脑细胞形态又经历了哪一些逆转过程？细胞形态学的改变与其神经功能的结局又如何联系？这两个问题，人们仍处于猜测阶段，无从作出肯定的回答。
神经元对缺血缺氧的易感性之所以存在区域性差异，目前推测认为与神经元细胞膜的Ca2+通道密度、磷脂酶含量、细胞的神经递质的含量和供应血管的距离各部位间存在差异有关。至于再灌注后何以会发生更为严重的继发性损伤，则只有从生化方面寻求解释。
传统认为缺血引起的细胞死亡是细胞的坏死（necrosis），但目前许多证据表明脑细胞损伤中存在细胞的凋亡（apoptosis），尤其是缺血后再灌流引起的化学性物质，如自由基，异常代谢产物可能会引起细胞的凋亡。细胞坏死的特点是细胞膜的完整性早期遭到破坏，导致离子平衡紊乱和明显的细胞水肿；细胞凋亡则是激活了细胞固有的遗传程序，导致细胞内容物的消失，核酸内切酶将DNA分解成核小体碎片。
二、全脑缺血的病理生理学
全脑缺血所致的损伤可分为原发性和继发性两类（或阶段）。缺血期发生的病理生理变化并非已经定型而不可逆的，而是随后一系列病生过程的启动阶段，在恢复循环脑得到再灌注后，上述过程若任其发展或形成内源性损伤因子，将继发地加速和加重脑细胞的损伤，这就是所谓再灌注损伤(reperfusiondamage)或再氧合损伤（re-oxygenationdamage）。因为再灌注和再氧合正是CPR成功的标志，亦是脑复苏的必要条件，所以对此名称宜理解为：起源于全脑缺血期间的脑损伤，在再灌注期间继续发展趋向成熟。了解其前后过程，设法予以预防或减轻，正是脑复苏的着眼所在。
（一）缺血期间的变异（原发性损伤）
1、能量代谢障碍脑组织的血流一旦中断，在6～7秒内可利用的氧即消耗殆尽，PaO2降至30mmHg以下，低于电衰竭阈(thresholdofelectricfailure)，即致神志丧失，脑电图由慢波转为平线。葡萄糖是能被脑利用的主要能量物质，氧化后成为CO2和H2O，同时产生ATP。缺氧时葡萄糖经无氧代谢产生乳酸和ATP，但这种方法产生ATP较少。细胞主动运转和生物合成所需的磷酸肌酐（PCr）和ATP的储量分别在1min和2min时耗尽，耗能反应约在5min时完全停顿（传统认为5min为安全时限与此有关），线粒体呼吸功能和合成反应随之衰竭。已有实验证明，上述能量代谢障碍，在有效循环恢复30～40min之后随线粒体的呼吸率恢复正常和二磷酸腺苷（ADP）的复磷酸化形成ATP后即可消退。
2、离子转移有两个时相，脑缺血最初的l.5～2.0min为第1相，细胞外液（ECF）的K+浓度（[K+]e）缓慢上升至10～15mmol／L，[Na+]e、[Ca2+]e和［Cl-］e不变或稍升；随后（相当于PCr和ATP贮备耗尽之时）为第2相，[K+]e急剧上升至60mmol/L，ECR中的Na+,Ca2+和Cl-进入细胞内，浓度迅即降低，因H2O随离子转移，以致ECF容积减少到对照的50％而导致细胞内水肿（见图99－11）。上述ECF离子浓度和容积变化是细胞膜Na+，K+-ATP酶泵衰竭、离子通道门户大开和膜通透性因之突然增高的后果。[K+]e一旦超过10mmol／L，即刺激胶质细胞吸收NaCl和H2O而首先肿胀，并刺激脑代谢、氧和葡萄糖加快耗氧,也为Ca2+进入细胞内创造了条件。
3、乳酸酸中毒缺血后随能量衰竭而致乏有氧生产的ATP，氧酵解形成的乳酸增多，5秒时细胞内乳酸根浓度([L-])开始升高，在60秒内直线上升，90秒即可达8μmol／g，因此不仅使细胞内[H+]增高，也加重了细胞的肿胀。因此时脑处于无血流的关闭状态，H+被HCO3-缓冲后形成的CO2潴留在细胞内而致PCO2增高，细胞内pH明显降低。可见，脑缺血的酸碱失衡的本质是代谢性酸中毒，但因缓冲反应的结果，在CPR时表现的酸碱失衡是以呼吸性酸中毒为主。因细胞内糖原和葡萄糖贮量有限，乳酸酸中毒的程度有自限性，但在不完全性脑缺血或高血糖条件下，酸中毒程度将加重，pHi可降至5.5以下。
（二）再灌注损伤（继发性损伤）
在恢复循环后，脑虽又重新获得了血流灌注和氧供应，但各种功能和生化代谢过程并不同步恢复到正常状态，已经启动的原发性变异可能继续发展或加重，因而形成继发性损伤。
1、脑血流变异在实验动物中观察到，若全脑缺血超过5min，脑血流(CBF)往往要经历4个时相：①多灶性无再灌注相(或称”散在性无再灌注现象”)：无灌注范围因缺血时间长短、原发损伤的程度和灌注压的高低而异，其成因与血小板和红细胞聚集、局部血粘度增高、胶质细胞肿胀压迫毛细血管等因素而致微循环梗阻有关，一般可自行消退，若持续存在则可能成为导致不可逆损伤的病生基础；②全脑多血(globalhyperemia)相：在循环恢复后10～15min发生，可持续存在15～30min，其程度和持续时间的长短决定于脑原发损伤的严重程度，是脑血流自动调节功能衰竭和血管张力未恢复的结果，可因之加重血脑屏障（BBB）的损伤。血液中蛋白质和H2O随血管内静水压增高而外漏，加重脑水肿，增高颅内压（ICP）而加重脑损伤；③迁延性全脑及多灶低灌注（Protractedglobalandmultifocalhypoperfusion）相：该相发生在再灌注后25～90min，可持续6h以上。区域性低灌注也可能与局灶性正常灌注和多血并存。低灌注乃动脉张力增高及血管收缩所致（与Ca2+及内源性血管收缩介质有关，详见后），是为继发性脑损伤的重要原因；④转归相：CBF可能逐渐改善而与脑细胞的氧耗相匹配，也可能持续低灌注或多血，也可能CBF逐趋减少至0（脑死亡）。低灌注和多血乃是CBF与脑代谢率（CMRO2）匹配不良的两个极端，都使脑细胞进一步受损，因此，中断或防止这种匹配不良，乃是脑复苏需要重点解决的问题之一。
2、脑水肿脑缺血后的脑水肿包括细胞毒性（cytotoxic）和血管源性（vasogenic）两种机制，前者在缺血期间即已启动，属细胞内水肿，在再灌注期可继续加重；后者继发于再灌注后，主要与多血相和内源性损伤因子（包括递质和介质等）对BBB的损伤有关，血管内含蛋白质的液体外漏，属细胞外水肿，可随血压升高和CBF增多而加重。在脑缺血严重病人中，易损区水肿在再灌注48～72h达高峰，在一定的有利条件下，可逐渐消退。
脑水肿的后果是脑顺应性降低，颅内脑体积增大而使ICP增高，进一步减损CBF，加重与CMRO2的匹配不良，使已受损的脑细胞遭受第二次打击，可因此而向不可逆方向转化；也可因此而发生枕骨大孔疝而致不可逆的呼吸再次停止。
3、生化异常近20余年来,人们发现再灌注损伤启动和成熟的过程中有多种互相关连的代谢级联反应(metaboliccascades)过程中形成的内源性损伤因子的参与，有些是否完全适用于脑尚需深入印证，故暂称之为假设。
（1）Ca2+与花生四烯酸(AA)代谢产物假设：正常时,胞质内[Ca2+]为0.1μmol/L，而[Ca2+]e为1mmol/L，两者之比为1∶。缺血期间细胞内[Ca2+]([Ca2+]i)即已明显提高，在再灌注形成氧自由基过程中消耗谷胱甘肽，使线粒体和内质网释放拘留的Ca2+至胞浆，再加上细胞外Ca2+的内流，因而使[Ca2+]i进一步提高。其后果，一是激活Ca2+依赖性蛋白酶裂解蛋白质，破坏细胞的“骨架”又使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，通过正反馈参与氧自由基的形成；二是激活细胞膜的磷酸脂酶A2（PLA2），即损伤膜功能，又释放大量游离脂肪酸（FFA），其中主要是花生四烯酸（AA），在再灌注过程中，AA经环加氧酶代谢径路形成前列环素（PGI2）、多种前列腺素（PGs）和血栓素（TXA），其中PGF2和TXA都有促血小板聚集和血管收缩作用，参与前述的脑血流障碍，损伤BBB和增高血管通透性而加重脑水肿；通过脂加氧酶径路形成的白三烯（LTs），也有强力的血管收缩和增高血管通透性的不良作用，在前述的迁延性低灌注相和血管源性脑水肿的形成中可能有其参与。AA也抑制谷氨酸从突触间隙清除，加强和延长谷氨酸积聚所致的兴奋毒性损伤。
（2）氧自由基假设：自由基（freeradical）是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。习惯上在分子式后方或上方加一个点（如R·）以表示不配对的电子。由氧衍生的自由基称氧自由基，如超氧自由基（O2-·）和羟自由基（OH·）。H2O2因无不配对电子，故不属于氧自由基，但其化学性质活泼，与氧自由基的关系密切，称为活性氧。氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物烷自由基（L·）、烷氧自由基（LO·）、烷过氧基（LOO·）等属于脂性自由基。正常时，在线粒体的呼吸链，环加氧酶和脂加氧酶所触媒的反应过程，儿茶酚胺等的自动氧化和黄嘌呤氧化酶反应中都可以有少量的超氧阴离子（O2-）和（OH-）产生，但其量不超过机体总摄氧量的2%，且及时被组织中的防御物超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）所清除。在再灌注后，FFA氧化，儿茶酚胺的释放和重摄取，以及次黄嘌呤被黄嘌呤氧化酶氧化等反应都有利于爆发自由基形成。虽然上述情况都发生在再灌注和再供氧过程中，实际上是缺血期中启动的激动物-受体交叉反应，能量衰竭和/（或）Ca2+内流引起的代谢级联反应在有氧条件下的继续。O2-原来是相对无害的，因再灌注期间具有促氧化作用的聚合物浓度增高，O2-使其中的Fe3+成为Fe2+，后者参与Fenton反应（Fe2+＋H2O2→Fe3+＋OH-＋OH-·）和触媒Haber－Weiss反应（O2-＋H2O2→OH-＋OH-·），形成毒性大的OH-·，它一方面通过脂过氧化反应损伤血管、造成细胞内超微结构裂碎、溶解和严重损伤细胞膜，使膜通透性增高和脂褐质颗粒沉积，也能直接使蛋白质和核酸变性，导致酶失活和DNA线断裂而置细胞于死地。如果说自由基是再灌注损伤的祸首，那么Fe2+是它的兴奋剂。自由基又继发地导致［Ca2+］i增高，后者又进而激活蛋白酶、磷脂酶和其他多种氧化酶，进一步形成自由基。由此可见，在再灌注损伤中，自由基与Ca2+通过正反馈作用而相互为加重损伤。
（3）兴奋性氨基酸假设：谷氨酸、天门冬氨酸是引起受体快速反应的激动性递质。正常时，这些递质都贮存在突触前细胞内，在缺血时大量释放而积聚在突触后细胞外，而又不能被神经元所摄取，导致膜上K／Q受体、NMDA受体管制的阴离子通道被持续激活开放，Na+、Ca2+、H+、CI-等大量内流入神经元，而致细胞内酸中毒、高渗状态和水肿，造成所谓兴奋毒性神经元损伤（excitotoxicneuronaldamage）。实验证明，Ca2+和其他离子内流是造成神经元损伤的主要因素，这一过程在缺血期间已经启动，而在再灌注期进一步发展而趋向成熟。
（4）酸中毒假设：在再灌注早期，若细胞外液pH（pHe）不及时纠正，将抑制Na+／H+交换而阻碍细胞内pH（pHi）的正常化，低下的pHi抑制线粒体再生产ATP，使能量代谢衰竭和脑水肿进一步发展而加重微循环障碍，因而形成了导致脑细胞损伤的恶性循环。在高血糖条件下，再灌注60～90min内即可出现显著的脑水肿和抽搐，缺血时间较短者则可延迟到24h。实验证明，酸中毒可促进自由基反应，既使O2-转化为脂溶性和促氧化作用更强的水化形式（HO2），又能使铁从其螯合物释放而成Fe2+（见前），因自由基造成的损害在初时可能尚较局限，随再灌注时间延长而扩大和加重，或因DNA和蛋白质合成受损，细胞丧失了酶和膜结构成分必需的蛋白质而无以为生。延迟发生的神经元、胶质细胞和血管损伤可能与上述机制有关。此外，因为缺血期中Na+和Cl-已大量进入细胞内，再灌注后，细胞为图调整pHi，而与ECF进行Na+／H+、Cl-／HCO3-的对向交换是以牺牲其容积为代价的，故在酸中毒后必然伴以脑水肿。
从上述的病生改变中可见，有些损伤因子除直接造成脑细胞的器质性损伤外，他们之间既相互关联又相互促进。凭分子水平的变异虽可解释部分现象，但很可能还没有见底，对脑的再灌注损伤的认识还有待深入和进一步澄清。
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