医用三氧治疗缺血性脑卒中的研究进展

缺血性脑卒中具有发病率高、致残率高及致死率高的特点,随着复发次数增加病死率和致残率升高,其死亡率排在心肌梗死和癌症之后,更是致残的首位疾病。目前对缺血性脑卒中的治疗,特别是早期有效的恢复缺血半暗带的供血供氧,减小脑梗死面积尤为重要。

三氧作为一种非药物性治疗缺血性脑卒中的方法,越来越受到学者们的重视。氧化与氧饱和作用是三氧生物学效应的基础。

三氧治疗缺血性脑卒时能迅速增加脑组织氧的供应,扩张毛细血管,改善局部微循环,消除脑水肿,提高抗氧化系统的清除自由基能力,改善脑细胞功能;还可加速分解代谢血液中脂质成分,减少循环障碍,从而提高脑卒中患者的疗效。

缺血性脑卒中发病机制

1

血管内皮损伤

血管内皮细胞在急性脑缺血缺氧时易受损,此时可直接刺激血管内皮细胞分泌一种肽类物质的生成和释放增加,即内皮素(ET)。ET是至今发现的收缩血管作用最强、最持久的生物活性肽类因子,ET与其受体不可逆的结合使缩血管作用持续40~60min,造成梗死灶周围区域的侧枝循环血管痉挛。并且血管内皮受损时血管对ET的敏感性增高,进一步增强了缩血管作用,削弱了拮抗机制,形成恶性循环,加重了脑缺血缺氧损伤。另外ET还可直接损伤胶质细胞及神经元,在脑梗死的形成、发展及预后中起重要的影响作用。

2

自由基损伤

脑组织缺血缺氧时脑细胞内线粒体呼吸链及能量代谢受损而生成过量的氧自由基;同时脑组织缺血、缺氧致使细胞内Ca2+超载,通过黄嘌呤氧化酶、磷脂酶及一氧化氮合酶等途径,水解细胞器膜和神经细胞膜磷脂,产生大量的花生四烯酸。花生四烯酸又可被氧化性极强的羟自由基过氧化,生成脂质过氧化物。过多的氧自由基和脂质过氧化物具有强大的破坏作用,使神经细胞膜结构,胶质细胞及血管内膜损伤,加剧脑损伤。

3

一氧化氮(NO)的作用

NO具有神经保护和神经毒性双重作用,NO在浓度低时可通过鸟苷酸环化酶的激活,升高环磷酸鸟苷(cGMP)水平,阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR),减弱NMDAR受体介导的神经毒性反应,产生神经保护作用并扩张血管。而在浓度高时NO与超氧阴离子(O2-·),氧化形成过氧亚硝基化合物(ONOO-·),产生强大的细胞毒性作用,加强脂质过氧化效应,损伤细胞膜结构及蛋白质。此外在脑缺血缺氧、梗死后再灌注损伤过程中还可通过启动细胞内Ca2+超载、程序性细胞凋亡等途径,加速神经元凋亡。

医用三氧的生物学基础

1

三氧是氧的同素异形体

其化学分子式为O3,是不稳定的活性很强的氧化剂。在常温下半衰期仅为20min,分子结构易变,易自行分解为O2和单个氧原子并易溶于水。

2

医用三氧即氧与三氧的混合物

氧和葡萄糖通过有氧氧化反应为细胞组织提供所需的能量;同时机体的重要组分也是通过氧饱和作用生成的氧复合物而构成的。与氧比较,三氧具有更强的氧化性及水溶性,更易溶于组织液及血液中,故以充足的氧化与氧饱和作用显现其生物学效用。

医用三氧在缺血性脑卒中的应用

三氧与血管内皮

急性缺血性脑卒中时血浆内皮素(ET)水平显著增加,ET与其中枢神经系统中的受体不可逆的结合后使脑血管持久的痉挛是形成缺血区细胞死亡的重要原因。三氧的作用机制可能是因血氧饱和度的升高,改善了血管平滑肌和内皮细胞的缺氧状况,血管内皮细胞功能得到恢复,细胞ATP酶活性增强,血管内皮细胞NOSmRNA表达水平升高,内皮素分泌细胞ETmRNA表达被抑制或降低,使ET含量下降,并通过血管的一系列生理反馈机制,使血管扩张,血流增加,有效的改善脑微循环。

三氧的自由基清除作用

由于三氧具有强氧化性,可激活红细胞内能量代谢,通过增加2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG),使ATP的产量增加,通过刺激机体的抗氧化系统使超氧化物歧化酶(SOD)清除自由基作用增强,同时SOD能激活多种抗氧化酶,这些抗氧化酶通过一系列复杂反应清除脑组织在缺血缺氧过程中产生的内源性的自由基、氧化损害因子及大量凋亡细胞,减轻细胞氧化损伤。三氧治疗在脑梗再灌注损伤过程中,同样通过激活SOD,提高细胞抗自由基氧化作用而减轻脑缺血再灌注损伤。

《三氧在心脏疾患中抗氧化性反应及降低胆固醇的作用》一文被发表于美国《FreeRadi-calBiology&Medicine》杂志,文中Hernandez等报道了应用三氧治疗心梗患者后葡萄糖6-磷酸脱氢酶活性和红细胞谷胱甘肽过氧化酶均有意义的增高。这表明三氧在心脑血管缺血性疾病的治疗中可激活抗氧化保护系统。

三氧抑制高浓度的NO表达

实验发现经三氧治疗后动脉硬化过程明显延缓,脑梗死再发率明显降低,可能的原因是三氧抑制了高浓度的NO表达,刺激粥样硬化血管产生低浓度的NO,产生扩张微血管效应,提高微动脉血管渗透性,保护血管内皮功能,从而起到改善循环、阻止动脉硬化发展的作用。

三氧对血液红细胞、血小板的作用

三氧对血红细胞影响的体内外实验发现:三氧进入血液后能直接改善红细胞表面电离子排序,红细胞的柔顺度及伸展性得到改善,变形力提高,易于通过毛细血管,增强携氧能力;因ATP的产量增加,启动磷酸己糖旁路(PPW)途径,增加红细胞内2,3-DPG含量,使氧合血红蛋白解离曲线右移,释放出氧分子,加强缺氧脑组织供氧效应,挽救受损脑细胞。

其次研究人员通过临床实践发现经三氧处理后还可使外周抗凝血的血黏度降低,颜色变红,红细胞沉降率也随之下降。另外,三氧对血小板没有促凝作用,并可抑制血小板聚集,从而抑制血栓进展,利于侧支循环的建立,改善缺血半暗带区的缺氧,促进神经细胞功能恢复。

三氧在胆固醇氧化反应中的作用

胆固醇(CHO)升高是缺血性脑卒中的独立危险因素。据相关文献报道,三氧能降低血液中的胆固醇,其相关机制目前尚不清楚。可能的机制是:三氧可使胆固醇3的5,6双键断裂,主要反应产物是5,6-断甾醇(5,6-secosterol)4a(14~17)。氧甾类作为胆固醇的氧化衍生物,它可使脂质的转录和转录后的合成反应受到抑制。

这表明在三氧治疗的过程中,三氧与血液中多不饱和脂肪酸发生反应,生成少量的有机自由基和过氧化氢。将自体血经三氧处理、回输后这些产物可氧化胆固醇。被氧化的胆固醇进一步促进胆汁的分泌、或氧化水溶性胆汁酸而被代谢分解。这可能就是化衍生物氧甾类降低胆固醇合成速率的原因。从而起到降低胆固醇及血粘度,减少黏附在血管壁上的脂质斑块,改善动脉粥样硬化的作用。

综上

所述医用三氧治疗缺血性脑卒中能迅速增加氧的供应,扩张毛细血管,改善血流动力,提高机体抗氧化能力以清除自由基,有效改善细胞新陈代谢,减缓脑水肿,促进半暗带细胞的恢复;加速分解代谢血液中脂质成分,减缓动脉硬化,减轻循环障碍。从而提高脑卒中患者的治疗疗效。所以说医用三氧又为缺血性脑卒中的治疗提供了一种有效的治疗手段。

医用三氧的临床应用及展望

现在国内医用三氧疗法除了应用于脑卒中的治疗,还用于抗自由基、抗老化、椎间盘突出、创伤、感染性和炎性疼痛及顽固性溃疡(如糖尿病足)等,多项实验表明三氧治疗具有良好的疗效及安全性。

*本文文字节选自《内蒙古医学杂志》年第47卷第6期

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