丙戊酸(Valproicacid，VPA)是临床最常用的广谱抗癫痫药物，为全面强直阵挛发作、肌阵挛状性癫痫和失神性癫痫发作的首选药物。临床常需检测VPA的血药浓度，其治疗窗为50～μg/mL。本研究采用logistics回归分析并讨论了各因素对VPA血药浓度的影响，为临床患者个体化用药提供参考。

材料、对象与方法

研究对象

回顾性分析收治的癫痫患者例为研究对象。本研究经伦理委员会批准。所有患者均知情同意。

诊断与入选标准：

符合陈新谦等编写的第18版《新编药物学》中关于癫痫的诊断标准。

入选标准：

已遵医嘱服用VPA超过5d达到稳态血药浓度，且在最后一次服药前采血，监测VPA谷浓度。

排除标准：

临床病历资料不全者，未遵医嘱服药者，服药未满5d未达稳态血药浓度者，早晨服用VPA后抽血监测者，妊娠期或哺乳期妇女。

药品、试剂与仪器

丙戊酸钠片:规格:每片0.2g，批号:。

丙戊酸镁缓释片:规格:每片0.25g，批号:。

丙戊酸钠缓释片(德巴金):规格:每片0.5g，批号:7HG。

丙戊酸钠口服液(德巴金)：规格:12g/mL，批号:7HG。

研究方法

治疗方法：

所有患者均遵医嘱服用丙戊酸口服制剂抗癫痫治疗，依患者体重按每日10～30mg/kg给药，最高剂量不超过2g/d。

VPA检测方法:

所有患者服药满5d达稳态后，于末次服药前采血2mL，以0rpm离心5min取血清μL，检测丙戊酸的谷浓度。

观察指标与判定标准:

观察2组患者的年龄、性别、体重、剂量、剂型、给药方式及联合用药情况(碳青霉烯类)。血药浓度的治疗窗范围为50～μg/mL，在此范围内为达标，低于此范围下限为低于达标浓度。本研究依血药浓度监测结果将77例低于50μg/mL的患者归为低于达标浓度组，89例50～μg/mL有效浓度范围内的患者归为达标组。

统计学处理:

用SPSS19.0进行统计分析。计量资料用x?±s表示，比较用独立样本t检验;计数资料用率(%)表示，比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。筛选独立危险因素用Logistic回归方程，列线图用Ｒ(Ｒ3.5.3)软件包，用rms程序包，建立列线图预测模型。同时用caret程序包进行Bootstrap法做内部验证，用rms程序包计算一致性指数(C-index)。用ROCR及rms程序包作ROC曲线。

结果

一般资料

临床资料

通过2组的一般临床资料对比单因素分析，非缓释组、非碳青霉烯组、非胃管注入组的达标率分别为38.61%(39例/例)，57.62%(88例/例)，58.67%(88例/例)，明显较缓释组76.92%(50例/65例)、碳青霉烯组13.33%(1例/15例)、胃管注入组6.25%(1例/16例)高(P＜0.01);而达标组的日用剂量(0.±0.)g/d明显高于低于达标浓度组(0.±0.)g/d(P＜0.01)。

Logistic回归分析结果

依临床资料结果，对日用剂量、剂型、合用碳青霉烯类、胃管注入作二元Logistic回归分析，结果表明:非缓释剂型(OＲ=0.12，95%CI:0.05～0.29)、合用碳青霉烯类(OＲ=19.66，95%CI:2.03～.23)、胃管注入(OＲ=15.11，95%CI:1.60～.16)为影响VPA血药浓度的独立危险因素(P＜0.05)。

预测VPA血药浓度低于达标浓度的列线图风险模型的建立

基于日用剂量、剂型、是否合用碳青霉烯类、是否胃管注入4项，建立VPA血药浓度低于达标浓度的列线图风险模型，见图1。经验证该列线图预测能力较好，Bootstrap内部验证法对该模型进行验证，C-index指数达0.(95%CI:0.～0.)，说明列线图模型精准度和区分度良好。

讨论

VPA的血药浓度易受到多种因素如患者的病理生理状况、药物剂型、剂量、给药方式、药物相互作用等的影响，致癫痫控制受干扰。本研究通过多因素logistic回归确定非缓释剂型、胃管注入、合用碳青霉烯类为导致VPA血药浓度低于达标浓度的危险因素，并用列线图以可视化图形方式预测评估患者血药浓度不达标的风险。

本研究中使用胃管注入管饲VPA的患者共有16例，均处于昏睡或昏迷的状态，无法正常口服，需片剂研磨后溶解通过胃管管饲。研磨溶解不完全或药物粘附于器皿和饲管内表面均可致浓度偏低。年版《抗菌药物临床应用指导原则》明确不推荐碳青霉烯类与VPA钠(镁)联合使用。极少数情况下有故意联用的情况，年KHOBRANI等报道了一例过量使用VPA致中毒的患者在医生指导下使用美罗培南，成功降低VPA血药浓度得到解救的案例。

非缓释剂型、合用碳青霉烯类、使用胃管注入的方式给药均为VPA血药浓度低于达标浓度的独立危险因素，可据此预防规避风险。

“参考文献”

段自皞,朱枝祥,李晶,何春远,常伟,沈炳香.癫痫患者丙戊酸血药浓度低于达标浓度的影响因素及风险预测模型[J].中国临床药理学杂志,,36(12):-.

#国英医药精准用药系统

国英医药以“精神科精准用药系统”为平台，整合“药物浓度监测、药物基因组学、诱发电位和神经传导技术”多维度精准评估技术，首创前期预测、外周血药物浓度、脑血药评估三位一体多方评估，实现用药个体化，给予患者最适的给药途径、最佳的给药剂型、最适的给药剂量、最好的给药周期，最合理的用药方案，提高治疗效果，减少不良反应，避免药物中毒，实现患者治疗利益最大化，打造评估精准化、用药个体化解决方案及增值服务。

#