本文引用格式：冯烨,杨慧霞.二甲双胍在妊娠期应用的研究进展[J].中华围产医学杂志,00,3(0)　　　　:11-15.DOI：10./cma.j.issn.-.00.0.

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冯烨　杨医院妇产科妊娠合并糖尿病母胎医学北京市重点实验室　通信作者：杨慧霞，Email：yanghuixia

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妊娠合并糖尿病包括妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus,GDM）和1、型糖尿病（type1/diabetesmellitus,T1/TDM）合并妊娠。据统计，我国GDM发病率为17.5%[1]。GDM患者产后患TDM的风险增加，分别有3.7%、4.9%和13.15%的GDM患者在产后9个月内、15个月内和5.年内罹患TDM[]。随着我国“二孩政策”的全面开放，有GDM史的女性再次妊娠和TDM合并妊娠的发病率将逐渐增加。TDM患者存在孕前和孕期高血糖风险，血糖未得到控制的患者子代处于高血糖和血糖水平反复变化的宫内环境中，而胎儿高血糖、高胰岛素血症及反复出现的酸中毒不仅增加流产和畸形的风险，也使巨大儿等不良妊娠结局的发生率增加。高血糖暴露导致的巨大儿在儿童期和成年期易患肥胖、糖尿病和高血压等代谢性疾病，患心血管疾病的风险也较出生体重正常的子代增加[3]。糖尿病患者子代也易出现神经系统异常，如智力缺陷、多动症和自闭症等[4-6]。对妊娠合并糖尿病患者的血糖进行有效管理，能够在一定程度上打破不良循环，显著改善母儿结局和远期预后。中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组制定的“妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南（草案）”（）[7]和“妊娠合并糖尿病诊治指南”（）[8]对妊娠期血糖的监测和治疗方案进行了详细的介绍，指出妊娠期降糖方案包括医学营养治疗和运动指导，必要时推荐使用胰岛素作为一线降糖药物。胰岛素的优势是其有效性和对子代的近远期安全性已得到验证，但存在费用昂贵、使用方式复杂、注射部位感染风险高、需频繁监测血糖水平等不足，且部分患者存在恐针和胰岛素相关情绪问题[9]。近年来，越来越多的前瞻性随机对照临床试验和系统评价对妊娠期应用口服降糖药（oralantidiabeticdrugs,OADs）的有效性和安全性进行了探讨，提示OADs较胰岛素具备一定的优势，如二甲双胍具有降糖效果好、使用方便、价格低廉、不增加不良结局发生率等特点。而妊娠期使用格列本脲的有效性和安全性仍存在争议，不同指南对于格列本脲的推荐有所差异。现重点对二甲双胍的妊娠期应用进行介绍。

一、妊娠期OADs使用有效性与近远期安全性的循证医学证据

1.二甲双胍：MiG试验（MetformininGestationalDiabetesTrial）是一项较为经典的前瞻性随机对照临床试验，对比了二甲双胍和胰岛素用于GDM的有效性和安全性[10]。该研究发现二甲双胍（单用或联用胰岛素）与单用胰岛素相比不良妊娠结局并未增加[10]。此外，多项随机对照临床试验[11-14]和系统评价[15-1]也证实，GDM患者使用二甲双胍（单用或联用胰岛素）后血糖控制情况和母儿结局与单用胰岛素相似，同时二甲双胍还可减少患者孕期增重和新生儿低血糖的发生率，较胰岛素更具优势[13,16]。二甲双胍妊娠期应用的远期安全性方面，MiG试验随访发现，二甲双胍组子代岁时上臂中部周径、肩胛下皮褶、肱二头肌皮褶较胰岛素组子代明显增加，但组子代体脂率、腹围、总脂肪量等差异均无统计学意义；7~9岁时二甲双胍组子代上臂中部周径、上臂脂肪量明显增加，皮下脂肪和内脏脂肪稍多（与胰岛素抵抗相关），但与胰岛素组差异无统计学意义。同时，组子代空腹血糖、甘油三酯、胰岛素、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin,HbA1c）、糖化白蛋白、胆固醇、肝酶等均相似[]。另一项随机对照临床试验的子代远期随访研究发现，二甲双胍组和胰岛素组子代18月龄时的运动发育情况、社交、情感、语言发育情况、理解能力等差异无统计学意义[3]。组男性子代33~85月龄时的睾丸体积、腰臀比、体重指数、身高、体重等差异也无统计学意义[4]。综上，基于现有的远期随访研究证据认为，妊娠期应用二甲双胍与胰岛素相比未发现子代生长发育异常的风险增加[5]。.格列本脲：年，《新英格兰医学杂志》发表的一项大规模前瞻性随机对照临床试验对比了格列本脲与胰岛素治疗GDM的有效性和安全性，结果发现组在大于胎龄儿、巨大儿、新生儿肺部合并症、新生儿低血糖、新生儿入重症监护病房和先天缺陷等各妊娠结局的发生率差异并无统计学意义，且在母体格列本脲达到治疗浓度时，脐带血中未检测到格列本脲[6]。但也有研究发现，使用格列本脲的GDM患者新生儿体重较胰岛素治疗组增加，呼吸窘迫综合征、低血糖和巨大儿的发生率也增加[15,7]。

二、国内外指南对OADs的建议

基于这些高质量的随机对照临床试验、系统评价和随访研究，国内外多个妊娠合并糖尿病指南对OADs的使用进行了建议。

1.年中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组“妊娠合并糖尿病诊治指南”[8]：对于胰岛素用量较大或拒绝应用胰岛素的妊娠合并糖尿病患者，应用上述OADs的潜在风险远小于未控制的妊娠期高血糖本身对胎儿的危害。因此，在知情同意的基础上，部分GDM患者可慎用OADs；孕前应用二甲双胍的TDM患者，需考虑药物的可能益处或不良反应，在患者知情同意的基础上，可在医师指导下继续应用二甲双胍。

.年国际妇产科联盟（InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO）“妊娠期糖尿病诊治指南”：胰岛素、二甲双胍和格列本脲用于中晚孕期的GDM患者均安全有效，可作为降糖的一线用药，其中二甲双胍和胰岛素均优于格列本脲，二甲双胍（包括需联用胰岛素时）优于胰岛素[8]。

3.年美国母胎医学会（SocietyforMaternal-FetalMedicine,SMFM）“关于妊娠期糖尿病药物治疗的声明”：GDM患者饮食控制后血糖仍不满意时，二甲双胍与胰岛素均是安全的一线用药方案，大约50%使用二甲双胍的GDM患者需要加用胰岛素实现血糖控制[9]。

4.年美国妇产科医师学会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG）“临床实践简报：妊娠期糖尿病”：建议胰岛素作为治疗GDM的一线用药（证据级别A级），同时指出若患者因主客观条件无法使用胰岛素（拒绝使用、无法安全注射胰岛素或难以负担胰岛素的费用）时，可使用二甲双胍控制血糖（证据级别B级），但因证据不足目前不推荐将格列本脲作为一线用药（证据级别B级）[30]。

5.年美国糖尿病协会（AmericanDiabetesAssociation,ADA）“妊娠合并糖尿病管理”指南：GDM患者的血糖控制需要采用药物干预时，首选胰岛素，二甲双胍与格列本脲缺乏充足的安全证据，仅作为次选方案[31]。

三、OADs的作用机制

1.二甲双胍：二甲双胍作为胰岛素增敏剂，可提高机体对胰岛素的敏感性，而并不直接刺激胰岛素分泌，故发生低血糖的风险较低。二甲双胍主要作用于肝脏、肌肉和脂肪等，其主要作用机制包括：（1）二甲双胍在胰岛素受体后水平提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症；（）二甲双胍可使葡萄糖转运体向肝脏和肌肉细胞易位，增加其对葡萄糖的摄取；（3）二甲双胍抑制糖代谢和糖酵解中的关键酶，抑制三磷酸腺苷的产生，最终抑制葡萄糖的生成和肝糖的输出；（4）二甲双胍抑制小肠微绒毛细胞表面的钠-葡萄糖共离子输送体，抑制葡萄糖从肠道的吸收[3]。二甲双胍除控制血糖外，还有降低甘油三酯和胆固醇水平及减轻糖尿病患者体重的作用[33]。

二甲双胍单次用药剂量为0.5~1g时的生物利用度为40%~60%，且随用药剂量增加而下降[34]，其血浆峰值浓度出现在单次用药后的4h内，半衰期为6.h[35]，故推荐分次用药。二甲双胍主要以原型通过肾脏清除，其肾脏清除率与肌酐清除率关系较强，并受肾小管分泌作用的影响。有研究指出，与产后相比，中孕期和晚孕期二甲双胍清除率分别增加49%和9%[36]。随餐用二甲双胍可减少部分患者胃肠道不耐受的不良反应，如腹泻等，但会影响二甲双胍的吸收。二甲双胍可通过胎盘屏障，离体胎盘灌注模型研究发现二甲双胍的母胎转运率为（10.61±.85）%[37]。产时脐带血中二甲双胍的浓度波动于5~ng/ml，但二甲双胍并不会刺激胎儿胰腺分泌胰岛素。哺乳期使用二甲双胍时，婴儿每日从母乳中摄取0.13~0.8mg二甲双胍，因剂量较低，无药理学作用[19]，故哺乳期使用是安全的。美国食品药品监督管理局已将二甲双胍列为妊娠期药物分类中的B类药[38]。

.格列本脲：格列本脲是第二代磺脲类药物，可通过与胰岛β细胞膜上的特定受体结合，关闭钾-三磷酸腺苷通道，打开钙通道，使细胞质中钙水平上升，促进胰岛素的释放，增加胰岛素分泌量。同时磺脲类药物可减少肝脏对胰岛素的清除，使胰岛素水平进一步升高。

四、二甲双胍的妊娠期用药方案

1.适应证：（1）TDM合并妊娠或GDM患者。GDM患者在医学营养治疗和运动干预1~周后，餐前血糖≥5.3mmol/L，餐后h血糖≥6.7mmol/L，HbAlc≥5.5%；TDM合并妊娠患者在医学营养治疗和运动干预1~周后，餐前血糖≥5.6mmol/L，餐后峰值血糖≥7.1mmol/L，HbAlc≥6%。或者胰岛素不敏感者可加用二甲双胍。（）无使用二甲双胍的禁忌证。

.禁忌证：（1）胰岛素依赖性糖尿病患者，如T1DM合并妊娠；（）肝肾功能不全者；（3）心力衰竭、糖尿病伴酮症酸中毒和急性感染者。

3.不良反应：（1）少数患者有暂时性胃肠不适及食欲减退，减量或停药后消失，如进餐时或餐后服用，这些不适感会显著减轻。（）个别病例可有乏力、疲倦、头晕、体重减轻和皮疹等。（3）如严格掌握禁忌证，二甲双胍极少诱发乳酸性酸中毒。当血中乳酸增加而无法用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释时，可能为二甲双胍引起，一旦发生可出现呕吐、腹痛、换气过度和神志障碍。

4.注意事项：服药后如出现血乳酸明显升高（＞3mmol/L）、肾功能不全、心肌梗塞以及当有禁忌证出现时应停止用药。

5.用药方案：（1）GDM患者：①该类患者在妊娠4~8周诊断GDM后，首先进行1~周的医学营养治疗和运动干预，并每周选择日测定空腹血糖和三餐后血糖，若血糖水平高于目标值（见上述），应尽早开始使用OADs，二甲双胍是可供首先选择的OADs。②GDM确诊较晚或血糖控制不佳者应尽早开始药物降糖治疗，以减少不良妊娠结局的发生。③二甲双胍的起始剂量为mg/d，随餐服用，可3~7d增加~mg，随不同餐服用，1~周后可调整为~mg/d的最大剂量。若调整为最大剂量1周后，血糖控制仍不满意，需加用胰岛素控制血糖。④若患者存在胰岛素抵抗的危险因素，如肥胖、孕前体重指数高、有GDM史、口服糖耐量试验空腹血糖和餐后1h血糖水平高、开始药物治疗前1周平均血糖水平高、使用药物控制血糖的孕周早以及治疗后第1周空腹血糖水平高等，可使用二甲双胍或者胰岛素控制血糖，或二者合用，但应警惕低血糖事件的发生。（）TDM合并妊娠：①TDM合并妊娠的患者妊娠期血糖控制目标：妊娠早期血糖控制勿过于严格，以防低血糖发生；妊娠期餐前、夜间血糖及空腹血糖宜控制在3.3~5.6mmol/L，餐后峰值血糖5.6~7.1mmol/L，HbAlc＜6.0%。②孕前口服二甲双胍的TDM合并妊娠患者，发现妊娠后可继续使用二甲双胍。若血糖控制不佳，可将二甲双胍逐渐加量至mg/d的最大剂量。若应用最大剂量二甲双胍1周后，血糖控制仍不佳，应加用胰岛素控制血糖。③孕前使用胰岛素的TDM合并妊娠患者，可在出现胰岛素抵抗时，加用二甲双胍，起始量为1mg，分3次随餐口服，1周后测定空腹血糖和三餐后h血糖。若血糖控制仍不佳，可将二甲双胍用量增至mg/d，1周后再次测定空腹血糖和三餐后h血糖。若血糖控制仍不满意，可继续加量胰岛素实现血糖控制。

FIGO指南（）和美国SMFM指南（）将二甲双胍列为GDM的一线用药方案[8-9]。虽然约50%使用二甲双胍的GDM患者需要加用胰岛素实现血糖控制，FIGO指南（）依然认为二甲双胍（包括需加用胰岛素时）对于治疗GDM仍较胰岛素有优势，主要体现在孕妇低血糖发生率低、孕期增重较少等[8]。但美国ACOG指南（）和ADA指南（）认为二甲双胍妊娠期使用缺乏充足的安全证据，仅作为次选方案，建议胰岛素作为治疗GDM的一线用药[30-31]。ACOG指南指出，若患者因主客观条件无法使用胰岛素（拒绝使用、无法安全注射胰岛素或难以负担胰岛素的费用）时，可使用二甲双胍控制血糖[30]。

与胰岛素相比，二甲双胍具有降糖效果好、使用方便、价格低廉、母体孕期增重少和不增加低血糖风险的优点，其近远期安全性也在不断得到验证。对于经济、医疗水平落后的偏远地区的妊娠合并糖尿病患者，以及拒绝使用胰岛素的患者，高血糖带来的危害远超出二甲双胍的潜在不良作用。期待未来有更多关于二甲双胍妊娠期使用远期安全性的研究。

供稿编辑：刘菲