翻译：陈嘉伊编辑：李沂玮
摘要
急性缺血性脑卒中导致全球死亡和残疾的主要疾病。低温疗法一直被认为是最有力的神经保护策略之一。虽然低温对神经的保护作用仅在心脏骤停后发生缺血性脑病和新生儿缺氧缺血中得到证实，但若建立标准化方案并严格控制关键参数，低温疗法也可用于其他脑损伤（例如急性缺血性脑卒中）的疾病。
在这篇综述中，我们讨论了低温对神经的保护作用，先前研究已阐明了其局限性以及在急性缺血（卒中），尤其是再灌注中的潜在临床作用。从基础实验临床研究，我们分析大量了文献，论证了血管再通对神经保护和局灶性脑缺血的重要性。并且，我们对低温疗法的重要参数进行了深入的分析，并介绍了新的低温疗法。
关键字：低温、神经保护、脑缺血、再灌注、选择性冷却
低温治疗的关键参数
副作用
实验模型与临床患者的副作用也存在不同。当体温过低在临床前研究中显示出强大的神经保护作用时，它通常会在临床研究中带来许多副作用（图3），这可能直接决定AIS患者最终是否可以从体温过低中获益。
图3与低温疗法有关的副作用。与低温疗法相关的副作用包括发抖，感染，对药物清除的影响，高血糖症，电解质失衡，对心血管系统的影响，尿量的变化以及对凝血的影响
颤抖是低温治疗中常见的副作用，实际上是人体对寒冷的生理反应。当体温下降超过0.2摄氏度时，肌肉开始迅速震颤，产生抵御寒冷的热量，对抗达到目标温度。这种生理反应还会加重代谢率、耗氧量、心率和呼吸功能的负担，这对脑损伤患者显然是不利的。尽管我们可以通过镇静结合机械通气消除颤抖，但这种方法会引起副作用，并且无法频繁而有效进行神经系统检查，因此弊大于利。某些药物还可以通过降低肌肉颤抖的温度阈值，从而抑制肌肉颤抖。哌替啶和丁螺环酮是用于抑制颤抖的两种代表药物。哌替啶是一种阿片类止痛药。静脉输注小剂量哌替啶可以迅速抑制颤抖，副作用较小。丁螺环酮是一种口服抗焦虑药，与哌替啶合用时会产生协同作用。两种药物合用可将患者的颤抖阈值降至33.4°C，同时几乎不会引起镇静或呼吸道不良反应。如今，它已成为大多数临床试验中控制肌肉颤抖的标准方法。具有抗肌肉颤抖作用的其他药物还包括镁，可乐定，酮色林，曲马多等。
感染是脑卒中后的主要并发症。AIS患者患肺炎的风险更高，这可能与其疾病特点相关，例如气道反射减弱，咽肌松弛和卒中后吞咽困难。但是，低温治疗会进一步增加感染风险，其原因可能是免疫抑制。每枚硬币都有两个面，保护中枢神经系统的抗炎作用对整个身体反而是有害的。此外，体温过低引起的胰岛素抵抗和高血糖也可能导致感染风险升高的原因之一。一些临床研究也证实了低温治疗组患者的感染率更高的事实。根据一项针对AIS患者进行低温治疗和静脉溶栓治疗的随机多中心随机试验，尽管对总体死亡率没有影响，但是低温治疗组中肺炎发生率高达50%，使人们对低温治疗安全性产生了质疑。随后，体温过低的治疗方案进行了修正，希望减少肺炎的发生，但结果并不乐观。除此之外，低温还对凝血功能产生一定影响。尽管基础研究结果表明，体温过低会降低血小板凝集并延长凝血时间，但在临床应用中并未发现与体温过低相关的严重出血事件。另一个问题是体温过低是否会影响静脉溶栓的效率，因为在体外，组织纤溶酶原激活物的溶栓活性是温度依赖性的。据推测，亚低温会使血栓溶解活性降低2-4％。然而，实际上，组织纤溶酶原激活物的作用几乎与体温无关，这是由于其循环半衰期短以及到达目标温度的时间具有延迟性。所以，这种担心可能是不必要的。
低温疗法也会对心血管系统产生影响，包括心输出量，心率，心脏电活动和血压。这些影响似乎与体温过低有关，临床中不需要积极干预。因为当体温恢复正常时，这些影响往往会自行消失。同样，没有证据表明低温对心血管系统的影响会导致不良的预后。
经常讨论的低温治疗引起的其他副作用包括尿量变化，电解质失衡，高血糖以及药物代谢率。体温过低导致尿量变化的原因是体温过低会刺激血管收缩并增加静脉回流，从而促进心钠素的释放并降低抗利尿激素的水平。尿量的变化将不可避免地导致电解质水平的变化，例如钠，钾，钙，镁，磷酸盐等，这可能会引起心律不齐。导致高血糖的原因与胰岛素抵抗和低温引起的胰岛素分泌减少有关。考虑到高血糖可能会对危重患者的预后产生不利影响，因此应认真对待这种情况。低温治疗也可能会阻碍药物清除，其潜在机制可能与高温介导的肝酶活性降低，肝血液灌注和胆汁分泌减少，药物分布改变以及肾小管功能紊乱有关。
总体而言，低温疗法有许多副作用。尽管大多数可能并不影响患者的总体预后，但我们仍然不能掉以轻心。接受低温治疗的患者最好被安排在重症监护室，以便密切监测病情并及时采取补救措施。另一方面，我们应尽量避免因体温过低带来的副作用，并在发生时将其带来的不良反应降至最低。制定新的低温策略可能是一个不错的选择。
新型低温疗法
传统的低温疗法通常指血管内冷却和表面冷却。但是，这些方法通常因其步骤复杂或冷却效果不佳而受到质疑。近年来，出现了几种新颖的低温疗法，包括药理冷却和选择性脑冷却，可以替代传统低温疗法。
药物降温
药物降温因易于使用而具有吸引力。目前有八类可降低体温的诱导药物，包括大麻素，阿片样物质受体激动剂，瞬时受体电位类香草醛I激动剂，神经降压素类似物，甲状腺素衍生物，多巴胺受体激活剂，诱导体温降低的气体和腺苷衍生物。药物诱导的体温过低的机制主要与其对下丘脑温度调节中心的影响有关。直接作用于体温调节中枢可以抑制颤抖和血管收缩，从而将副作用减至最小。但是，我们需要知道，与物理冷却不同，药物冷却不仅具有冷却作用，而且还具有药理作用，可能会影响心脏电活动，血糖，呼吸和意识，并且可能对AIS患者有害。因此，在临床应用之前，需要进行彻底而详细的评估，以确保药物降温的安全性。选择性脑降温
实际上，上述与体温过低相关的大多数副作用与全身性体温过低有关。但是，对于中枢神经系统损伤的患者，发挥体温过低的神经保护作用的关键是使大脑而不是整个身体降温。体温过低的副作用在某种程度上阻碍了低温疗法在卒中领域中的临床转化。因此，我们小组提出了一个新颖的低温思想：“大脑相对温度低于全身”。近数十年已出现了多种脑部冷却方法。这些方法的冷却目标仅限于大脑，从而将全身性体温过低的副作用降到最低。选择性脑冷却可分为无创冷却和有创冷却。前者主要包括表面冷却和鼻咽冷却，并且正如预期的那样，在冷却脑实质方面效果较差。相反，侵入性冷却使大脑中的热交换更容易，具有广阔的前景。在本节中，我们介绍几种侵入性选择性低温治疗方法（图4），包括硬膜外冷却，硬膜下冷却，蛛网膜下腔冷却，逆行颈静脉冷却以及IA-SCI，并阐述IA-SCI的临床转化过程。图4.侵入性选择性脑降温方法。有创选择性脑降温包括硬膜外降温，硬膜下降温，蛛网膜下腔降温，逆行颈静脉降温和动脉内选择性降温输注
硬膜外降温
硬膜外冷却是通过在孔中暴露硬脑膜，然后向内连续冲洗低温液体来实现的。猪模型的研究表明，以每小时ml的速度灌注4°C盐水，可以在1分钟内将局部脑表面温度降至17.3–21.6°C，5分钟内将深脑温度降至27.2–29.7°C，而不引起直肠温度的变化。应用于硬脑膜的另一种称为ChillerPad的冷却装置在非人类灵长类动物TBI模型中也显示出强大的冷却效果。通过比较硬膜外冷却与全身性低温治疗的效果或探索两者结合的神经保护作用，证明了硬膜外冷却的价值。但是，当用于AIS患者时，可能同时需要其他治疗。硬膜下降温
一项早期研究比较了硬膜下冷却和硬膜外冷却的冷却效果，发现硬膜下冷却可以将脑脊髓液的温度降至较低水平，从而证实了这种冷却方法的有效性。另一项使用猫血管再通模型的研究也评估了硬膜下冷却的效率，发现这种冷却方法可以在不改变直肠温度的情况下迅速将脑表面温度降至33°C。此外，它还改善了体感诱发电位的幅度，降低了灰质中的水分含量。与硬膜外降温相似，其并不适用于接受外科手术的患者。蛛网膜下腔降温
关于蛛网膜下腔降温的研究很少。多年前，有23例顽固性癫痫患者接受了蛛网膜下腔导管冷盐水冲洗。结果表明，通过这种冷却方法，局部脑表面温度可以降低至少27°C，这证实了其可行性和有效性。逆行颈静脉降温
逆行颈静脉降温的早期研究基于中暑的啮齿动物模型。研究发现，通过颈静脉直接逆行低温灌注可以显著降低脑温度和神经元损伤评分，维持脑血流量并延长生存时间，同时不会较大影响全身体温。使用TBI模型进行的基础研究还发现，逆行颈静脉冷却可以减轻运动障碍，脑硝化和氧化损伤。此外，逆行颈静脉冷却在大型动物模型中也取得了积极的成果。这种降温方法可迅速引起猪脑温度的下降。最近的一项研究比较了卒中的啮齿动物应用逆行颈静脉冷却与颈内冷却输注的有效性。与颈动脉内冷却输注相比，通过颈静脉逆行低温灌注可产生类似的低温和对缺血性脑卒中的神经保护作用，其特征是迅速诱发脑温下降，显著减少梗死面积，改善神经系统缺陷和脑水肿，保护BBB和抗凋亡。
AI-SCI
人脑占人体总重量的2.5％，其心输出量占15％，这意味着来自体循环的强大且相对高温的血流可使大脑变暖，从而阻碍了大多数选择性脑降温疗法的效果。然而，作为一种新型的低温疗法，IA-SCI利用高流量血液至大脑的特性直接将低温液体灌注到脑动脉中，以实现快速的选择性冷却，将其劣势转化成了优势。理论模型表明，IA-SCI实现的脑组织局部低温治疗比表面冷却快18至42倍，比全身静脉冷却快10至20倍。而且，在血管再通的时代，这种精确的冷却方法可更好地与机械血栓切除术相结合，同时避免了因系统性体温过低引起的副作用，其临床应用前景广阔。
在脑卒中的啮齿动物模型中的IA-SCI
年，Ding及其同事首先提出了将预灌注盐水注入缺血区域的概念。他们使用一种新颖的腔内中空丝诱导大鼠大脑中动脉闭塞的模型，并在体温或室温下将等渗盐水灌注至缺血区域，然后再通过该丝进入缺血区域。结果表明，该疗法可显著增加再灌注后48h的脑血流量，减少梗塞面积，并改善短期和长期神经系统预后。随后的研究表明，这种神经保护疗法的机制与减少炎症细胞因子，粘附分子，改善脑水肿和保护血脑屏障有关。
在此模型的基础上，学者们开始了对IA-SCI的研究。年，Ding及其同事发现，将冷盐水局部注入局部缺血区域可诱导局部脑冷却和神经保护。据报道，通过在再灌注前将20ml的6ml生理盐水注入空丝10min，可以迅速将大脑皮层和纹状体的温度降至33.4°C和33.9°C。这种高效的低温疗法可将缺血性大鼠的梗死面积减少90％，再灌注的治疗时间窗从2小时延长至2.5小时。年，Ji及其同事研究了再灌注后的IA-SCI。他们通过IA-SCI降低了脑温，研究低温治疗开始时间对神经保护的影响。结果显示，随着再灌注到IA-SCI开始的时间延长，神经保护作用随之减弱。
IA-SCI也可与其他神经保护剂联合使用，以提供更强大的神经保护作用。在AIS大鼠中，与单独使用冷盐水的IA-SCI相比，联合硫酸镁或人白蛋白的IA-SCI可减少梗塞面积，改善神经系统预后，从而反映了IA-SCI与其他神经保护剂的积极协同作用。
IA-SCI应用于大型脑卒中动物模型
鉴于啮齿动物和人类物种之间的巨大差异，将这些来自啮齿动物研究的阳性结果直接应用于临床实践是不合适的。为了排除物种差异对实验结果的影响，卒中学术行业圆桌会议（STAIR）建议，在大型动物模型中评估神经保护方法，再进行临床试验。目前IA-SCI在大型动物模型中的研究已开始。在健康的恒河猴中，于20分钟内通过微导管向大脑中部近端输注ml冰冷（0°C）乳酸林格氏液，结果证实了IA-SCI的安全性，可行性和有效性。10分钟内可将脑温度最低降至33.9°C。实验动物的生命体征始终保持稳定，没有发生脑水肿和血管痉挛等不良反应。在犬的模型中得到了类似结果，表明通过以3ml/kg/min的速度将预冷至6.5°C的林格氏溶液注入右颈总动脉30min，可经血管造影导管将局部脑温降至33.6°C。但是，由于输注的总液体量很大，直肠温度，血红蛋白，血细胞比容和心脏功能表现出了不同程度的变化。另一项研究探讨了IA-SCI在绵羊模型中的作用。IA-SCI，将一种新的球囊冷却导管系统连接颈总动脉，可以迅速诱发同侧脑半球的低温。如果结合机械血栓切除术，该设备可能会有益于大血管闭塞的卒中患者。
IA-SCI在大型动物AIS模型中也被证明是有效的
年，Mattingly及其同事用动脉瘤夹模拟了猪中脑动脉闭塞模型。闭塞3h后，取下夹子以实现再灌注。再灌注时，在同侧颈总动脉放置IA-SCI和双腔球囊闭塞导管诱导脊髓损伤。此方法可在25分钟内将大脑半球温度降至30°C，从而显着缩小梗塞灶。最近，Caroff及其同事观察了在缺血再灌注犬模型中IA-SCI的降温作用。他们发现，以22ml/min的速度连续输注低温生理盐水（4.5°C）25分钟，可使同侧脑部温度降至31–32°C，影像学检查表明，该方法可将最终的梗死面积进一步缩小。IA-SCI在大型动物中的结果似乎同样令人满意。大型动物卒中模型的其他研究仍在进行中。
IA-SCI应用于AIS患者
基于临床前研究的许多令人鼓舞的结果，逐渐开始将IA-SCI应用于临床。讨论IA-SCI在患者中的安全性和可行性的第一项研究发表于年。18例先前诊断为血管畸形的患者在随访脑血管造影期间接受了IA-SCI治疗。
我们对26例AIS大血管阻塞的AIS患者进行了IA-SCI的初步研究。该研究首次将AIS鼠中的再灌注前和再灌注后冷盐水输注概念付诸实践。在患者症状发作8小时内，血栓切除术之前，通过微导管，以10ml/min的速度将50ml的冷等渗盐水（4°C）注入缺血区域，再将缺血的脑组织降低至少2°C，持续10min，结果没有发生明显的并发症，这证实了机械血栓切除术联合IA-SCI在AIS患者中的可行性和安全性。我们从这项前瞻性研究中看到希望。随后，我们继续进行了前瞻性队列研究，以探讨IA-SCI对接受血栓切除术的AIS患者的神经保护作用。与仅接受血栓切除术的患者相比，血栓切除术联合IA-SCI显著降低了梗塞面积，并提高了90天内运动功能自立能力。现正进行着一项类似的研究（UMIN）和另一项较大的随机临床试验（NCT）。
在AIS领域进行低温治疗的基础和临床研究越来越多，这表明人们对低温的神经保护作用充满信心。我们相信，作为一种有效的神经保护手段，低温治疗用于AIS患者的日子前景广阔。
展望
现越来越多地被认为选择性脑降温可为AIS患者带来益处，而IA-SCI是近年来血管内治疗方法中最有希望的选择性脑降温方法。但是，脑部降温注入的流体总量仍无定论。相对较少的液体负荷难以快速达到目标温度并维持体温过低的持续时间，而过多的液体量输注会增加心脏的负担，减少血细胞比容。从理论上讲，在将预冷的血液有选择地注入目标区域之前，可先减少自体动脉血循环。该闭路低温系统可确保长时间低温状态，而不增加液体负荷。目前，有一些临床前研究正在研究这种低温系统在啮齿动物和灵长类动物卒中模型中的有效性。值得注意的是，除了降低脑温之外，自体循环的低温动脉血还显著减少了梗塞面积，反映了其良好的临床转化前景。
我们应该特别注意性别，年龄和多种合并症对转化研究效率的影响。具体来说，临床前研究中的动物模型大多是年轻的雄性，这与实际临床中，老年男女卒中发生频率更高这一事实有很大的不同。性别差异很容易被忽视。先前的临床研究表明，尽管卒中的表现和治疗方法相似，但女性在AIS后6个月内的住院频率更高，功能结局更差。此外，在临床前研究中还发现了脑损伤中的性别差异，部分归因于性激素的不同水平。临床前和临床研究之间存在年龄不匹配。在实验和临床研究中均发现年龄本身和年龄相关合并症会影响实验结果。因此，最好选择多个模型来真正模拟复杂的临床情况。
此外，我们应同时使用解剖和功能结局，以避免临床前研究与临床研究之间的不匹配。梗塞面积通常用作预后指标，而三个月时，应使用广泛应用于临床的改良Rankin评分。梗死灶面积并不等同于神经系统缺陷的严重程度。未来需要长期的神经系统评估以提高研究的可信度和可重复性。因此，低温神经保护的研究需要注意临床前研究和临床研究各个方面的一致性。
另一个值得注意的问题是发表偏倚，研究者们更热忠于发表积极的结局。这也可能给许多学者造成误区，即临床前研究发现了许多神经功能保护方法。为了改善神经保护策略的疗效，包括从临床前到临床应用中的低温治疗，临床前随机对照多中心试验（pRCT）可能是一个新的选择。由多个实验室共同进行的临床前研究将大大提高实验结果的可靠性，从而减少偏倚。
结论
AIS是人类死亡和致残的主要原因。基于大量临床前和临床研究的积极结果，低温疗法是一种有效的神经功能保护策略，由于其具有多个靶点和长远益处，因此再次受到了广泛
