翻译：顾乔编辑：未亚平
摘要妊娠合并血小板减少的诊治较为困难，对血液科医生来说是一个较大的挑战。产科医生收治的通常是妊娠期特异性疾病，从良性（妊娠期血小板减少）到危及生命（子痫前期；溶血、肝酶升高和低血小板综合征（HELLP）；妊娠期急性脂肪肝）等疾病。对具有非典型或严重临床表现的疾病，可以咨询血液学专家，以帮助管理非妊娠期特异性疾病，包括免疫性血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征和抗磷脂综合征，以及其它需评估母婴风险的疾病。本文就妊娠期血小板减少的诊断和治疗方法综述如下。
8.埃文斯综合症（EvansSyndrome）
8.1定义与发病率
埃文斯综合征是自身免疫性溶血性贫血与ITP同时发生或序贯发生的疾病。大约1.8-3.7%的ITP患者出现该综合征。妊娠期的发生率虽然没有很好地描述，但似乎很少见，而且作为溶血原因的发生率肯定远远低于微血管病(见第12节)。8.2发病机理埃文斯综合征是由血小板和红细胞自身抗体共存，但血清学上存在差异引起的。几乎所有患者都有一种热反应性IgG凝集素，它会引发脾脏的红细胞破坏而导致血管外溶血。多达50%的成人患者会伴有潜在的疾病，最常见的是SLE。8.3诊断埃文斯综合征的溶血性贫血的特征是外周血涂片上发现球形红细胞增多症和IgG直接抗球蛋白检测(DAT)阳性，偶尔还会发现C3d补体成分。中性粒细胞减少症也发生在一小部分患者中，但迄今为止还没有在妊娠期的报告。8.4管理埃文斯综合征的治疗方法与以强的松为一线干预的ITP相似。静丙的效果远不如单纯的ITP，但对某些患者有用。在接受糖皮质激素治疗的68例未怀孕的埃文斯综合征患者中，83%的患者出现早期完全缓解(血红蛋白12.0g/dL，没有生化或溶血形态学标记)或部分缓解(血红蛋白10.0g/dL，血红蛋白至少增加2g/dL)。然而，在平均4年的随访中，73%是皮质激素依赖性的，或需要一种或多种二线治疗(通常是脾切除或利妥昔单抗)。已发表的妊娠经验仅限于病例报告，缺乏长期随访。到目前为止，大多数报道的患者对一线治疗(激素包括或不包括IVIG)有反应，分娩后很少复发。严重贫血(HgB7.0g/dL或有症状患者的阈值更高)在等待治疗反应期间可能需要输血。值得注意的是，自身抗体的泛反应可使红细胞配型难度大，耗时长。对于一个不稳定的病人严重贫血时，如果有必要的话，在等待完整的检查结果出来前可选择不相容最少的成分血。埃文斯综合征的二线治疗通常包括脾切除。据报道，在一个病例系列中，初期疗效为78%(19例中的15例)，长期疗效为52%(19例中的10例)。与ITP一样，在罕见的难治性病例中，在妊娠中期安全地进行了脾切除术。几乎没有关于溶血部分的二线治疗的信息。许多对非怀孕个体的有效治疗(达那唑和长春新碱)在怀孕期间是禁忌的。也有对氮唑嘌呤产生反应的病例报道，但氮唑嘌呤在妊娠期是安全的。利妥昔单抗也被证明对埃文斯综合征有效，但有胎儿B细胞耗竭和淋巴细胞减少的风险(见第7.6节的讨论)。存在母体抗体穿过胎盘导致新生儿溶血或血小板减少的风险，但幸运的是，临床上显著的新生儿不良结局似乎并不常见。在对病例报告的回顾中，11例妊娠中有9例活产，1例新生儿在2个月时出现coombs阴性溶血。我们描述了两例流产，一个是由于颅内出血，另一个是在32周分娩时发现溶血。
9.遗传性血小板减少症
9.1定义与发病率
遗传性血小板减少症包括一组不同的疾病，其表型因特定的基因缺陷而异。据报道，在意大利人群中，估计发病率为2.7:10万，但随着全外显子组基因测序的广泛应用，这一认识正在提高。9.2发病机理大多数遗传性血小板减少症是巨核细胞/血小板发育众多步骤之一的遗传缺陷所致。其中最具特色的是MYH-9相关的（比如：May-Hegglin异常、Sebastian综合征、Fechtner和Epstein综合征)和GP1BAgp1bb相关(BernardSoulier)的大血小板减少症。9.3诊断妊娠前血小板减少病史是有帮助的，但发现血小板减少或出血/瘀伤的家族史通常是引起怀疑的关键。临床医生应注意，这样的家族史可能缺乏常染色体隐性遗传条件。血小板计数从20-×/L不等，这取决于特定的基因缺陷。有助于诊断的线索一直是最近综述的主题。有相关的检查发现(如桡骨缺失、白化病)或肾功能不全，应进一步考虑先天性血小板减少综合征型。在某些综合症中，与ITP鉴别的依据是发现“巨大”的血小板超过红细胞的大小，这是一种统一的小血小板，或存在中性粒细胞包涵体，但在其他的区别不明显如病史、体格检查或外周血涂片。在怀孕期间，患者大多血小板计数不会急剧下降，出血不会突然恶化。当这些发生时，诊断为ITP或妊娠特有的疾病更有可能。9.4管理出血表型一般与血小板减少症的严重程度相关，除非血小板功能存在叠加缺陷。因此，上述出血的个人和家族病史有助于作出有关管理的决策。几乎没有证据指导治疗特定的遗传性血小板功能障碍。DDAVP已被用于增强此类患者术前的血小板功能。然而，在妊娠期间使用DDAVP还没有得到充分的研究，需要对液体进行仔细的管理以减少低钠血症的风险，这在生产和分娩期间是很困难的。伴有相关血小板功能障碍的患者，如BernardSoulier(BS)或灰色血小板综合征患者，即使血小板计数超过50x/L，也可能需要输注血小板。在一项回顾性分析中发现，在例(15.2%)患有各种血小板功能障碍的患者中，有46例(15.2%)妊娠患者进行了预防性的血小板输血，而且更有可能给予BS患者(28.5%的双等位BS患者)。尽管在产后相关出血(以出血需要为定义)方面没有显著差异倾向，包括以前的手术结果，可能有助于指导决定是否应该使用预防性血小板输血。妊娠期间频繁输注血小板的患者应筛查是否存在HLA抗体，以及如果可以HLA匹配的血小板应可用于分娩。一些BS患者缺乏糖蛋白1b(GP1b)，因此也可能由于GP1b对移植血小板的作用而出现血小板软化。
10.抗磷脂抗体综合症
10.1定义与发病率
抗磷脂抗体综合征(APS)的特征是动脉和/或静脉血栓形成，和/或不明原因的复发性妊娠流产、死产或早产及严重PEC或HELLP。血小板减少症，一般为轻到中度，发生在30~50%的受累患者中。大约1%的患者出现或发展为灾难性和潜在致命性的表现(CAPS)，其特征是可能发生在妊娠或产褥期的多器官血栓并发症。10.2发病机理妊娠相关发病率的病理生理机制尚不完全清楚，但包括血小板活化和补体(C3a和C5a)介导的胎盘内炎症反应。抗滋养细胞抗体已在抗心磷脂抗体和胎儿死亡患者的血清中检测到。这种抗体可能有助于发病机制，但需要进一步研究。APS血栓形成部分是由抗磷脂抗体介导的，这种抗体能识别内皮细胞表面b2GP1糖蛋白的构象变化。抗磷脂抗体也会引起血小板和中性粒细胞的活化，这也可能导致血栓形成。10.3诊断根据修订的Sapporo准则总结的临床和实验室特征进行诊断，其中包括动脉或静脉血栓形成和表5中列出的妊娠并发症。实验室标准是基于来自国际社会的血栓和止血(ISTH),其中包括中等或高滴度的抗体IgG、抗磷脂抗体IgM(40GPL或99%)和/或免疫球蛋白或IgM反β2GP1抗体(99%)和/或狼疮抗凝,每个测量至少在两个或两个以上相距12周。需要强调的是排除其他临床并发症的原因的重要性，1%的健康人群定义有抗磷脂抗体，这大大超过了APS的发病率。APS还应与抗磷脂抗体本身的检测区分开来，抗磷脂抗体检测通常发生在例如ITP患者中，除了可能增加产妇血栓形成的风险外，不影响治疗决策。灾难性APS(CAPS)可伴有多重血小板反应(动脉、静脉和/或微血管)、急性多器官功能障碍、弥漫性肺泡出血、脑病或肾上腺出血等并发症。诊断需要满足四个标准:(1)三种或三种以上器官系统和/或组织受累;(2)一周内同时出现症状;(3)实验室证实抗磷脂抗体;(4)血栓导致小血管闭塞的组织病理学证实。
10.4管理患有APS的妇女患产科并发症的风险增加，活产率降低。妊娠APS是一个复杂的主题，有许多方面超出了本文的讨论范围。对于血液学家来说，重要的是要认识到APS可能是引起血小板减少症的罕见原因，了解治疗和预防血栓事件的建议，并能够诊断和治疗CAPS。既往诊断为APS并伴有血栓事件的患者通常在妊娠开始时进行长期抗凝治疗。妊娠期间应改用治疗剂量的依诺肝素，产后再改用口服抗凝剂，可以添加小剂量阿司匹林。对于没有血栓病史的患者，妊娠期最佳治疗方法尚未得到充分研究。一些专家根据过去是否存在妊娠相关发病率来指导治疗。对于复发性流产但无血栓病史的患者，年ASH指南建议妊娠期及产后6周预防剂量低分子肝素、低剂量阿司匹林；指南建议在计划分娩前24小时停用抗凝剂。目前正在进行一项羟基氯喹的国际试验，以预防APS中的产科和血栓事件。CAPS的治疗包括立即开始血浆交换和治疗性抗凝，通常使用肝素抗凝。对于进展性或危及生命的并发症，需要增加激素剂量，推荐使用静丙。
11.2B型血管性血友病
11.1定义和发生率
血管性血友病(vWD)是最常见的遗传性出血疾病。1型vWD以合成减少或蛋白异常为特征，最常见，但与血小板减少无关，3型严重但罕见。2型vWD是一类以功能失调型vWF分子合成受损为特征的异质性疾病。2B型vWD患者存在中度至中度出血表型，可在妊娠期出现血小板减少。11.2发病机理2B型vWD是一种常染色体显性遗传疾病，由vWF突变引起，其与血小板受体糖蛋白1b的亲和力增加。妊娠期间vWF水平升高。在2B型vWD患者中，这导致变异vWF与血小板的结合增加，从而缩短血小板寿命，并可能导致分娩时中度或偶尔更严重的血小板减少。11.3诊断如果有妊娠前个人或家族出血史(通常为鼻出血/月经过多或其他粘膜出血)，应考虑诊断。vWD监测显示低水平的vWF活性和伴随高分子量vWF多聚物的损失，vWF活性与抗原的比值小于0.6。需要使用Ristocetin诱导的血小板聚集(RIPA)或基因检测来确认诊断。11.4管理vWF抗原、活性(ristocetin辅因子或等效因子)、VIII因子水平和血小板计数应在妊娠32-36周时测量，即使没有出血也应根据结果在必要时测量。国家心肺血液研究所(NHLBI)vWD指南指出，当VWF:RCo50%时，可以考虑对1型vWD进行硬膜外麻醉。关于2B型患者硬膜外麻醉安全性的资料很少，因此这必须与患者和麻醉进行讨论。如果使用硬膜外麻醉，分娩后应尽快取出硬膜外麻醉，因为vWF水平可能在产后迅速下降。阴道分娩的妇女的治疗标准是从1型vWD的经验中推断出来的。如果vWFAg、vWF:RCo和FVIII≥50%，阴道分娩可能不需要治疗。患者需要至少密切的临床警惕和止血药物的可用性，因为患者仍然处于产后出血的高风险。一些专家建议将剖宫产作为主要手术，目标是vWF:RCo接近80-%，方法是用中等纯度的等离子体衍生因子VIII浓缩物(40-60IU/kg)替代或重组VWF(50-80IU/kg重组血管性血友病因子)，维持剂量为初始剂量的一半，每8-24小时一次。去氨加压素(DDAVP)通常被避免，因为它可能会加剧血小板的减少。输血至血小板计数50x/L常与抗纤溶治疗(氨甲环酸或氨基己酸)同时使用。患者应该被告知在接下来的6周内发生产后大出血的实质性风险。事实上，一些专家建议，vWF应在产后3-7天内进行置换，以维持50%的浓度，并结合抗纤溶治疗至少2-6周。在接受因子替换术的患者中，是否需要在剖宫产后进行血栓预防是有争议的。在接受大手术的患者中，如果vWF:RCo活性超过50%和FVII:vWFAg超过50IU/dL，血栓预防似乎是安全的。
12.血栓性血小板减少性紫癜
12.1定义和发生率
获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)是一种血栓性微血管病，发生率约1/20万妊娠，与严重缺乏的用来裂解超大分子(UL)VWF多聚体的用来裂解超大分子(UL)VWF多聚体的金属蛋白酶ADAMTS13有关。由ADAMTS13突变(Upshaw-Schulman综合征)导致的遗传性TTP易感性很少见，但可能占所有妊娠期间出现TTP患者的三分之一。确实，25-50%的先天性TTP在妊娠期间中首次出现，但在10%的后天TTP也会在孕妇中出现。在妊娠前半程出现TMA，应考虑TTP的诊断，特别是在没有严重肾功能衰竭的情况下。12.2发病机理获得性TTP是由自身抗体失活或加速ADAMTS13清除而引起的。当ADAMTS13被抑制或缺乏时，就不能下调内皮细胞释放的UL-VWF多聚体的大小。UL-VWF多聚体在剪切作用下发生构象变化，促进血小板粘附，并可能导致红细胞在穿越富含血小板的微血栓时发生微血管阻塞和剪切。未控制的先天性和获得性TTP的胎盘可能出现广泛的胎盘缺血和梗死。正常妊娠中晚期vWF水平升高与ADAMTS13的降低相关，这可能会使基线活动较低的妇女更容易出现临床表现。12.3诊断TTP和妊娠特异性微血管病溶血性贫血(PEC/HELLP)的临床表现和实验室值存在重叠。血小板减少和溶血性贫血通常较严重，TTP血涂片上多为有核的分裂细胞和有核的红细胞，妊娠期高血压与蛋白尿的患者表现较轻(表1)。TTP中间接胆红素可能因溶血而升高，但转氨酶水平的显著升高有助于诊断HELLP。ADAMTS13水平10%在这种情况下几乎是诊断性的。根据家族史、ADAMTS13的活性5%、自身抗体的缺乏，可以怀疑先天性TTP的诊断。先天性TTP的诊断是通过基因检测来确定的12.4管理一旦考虑到TTP的诊断，在等待诊断测试期间，应尽快开始每日血浆置换(PLEX)和激素治疗。一旦确诊，治疗应持续到临床稳定及血小板计数稳定恢复至×/L。根据妊娠年龄，TTP的诊断并不意味着需行妊娠或分娩的终止。及时的干预有助于防止严重的宫内生长受限和胎儿死亡，从而使活产率达到60-70%。然而，HELLP的诊断是一个早期分娩的适应症。因此，区分这两种情况至关重要。利妥昔单抗可用于难治性病例，卡普利珠单抗是一种可以与vWF结合的抗体片段，最近被FDA批准用于治疗TTP。然而，目前还没有关于妊娠期使用卡普利珠单抗的公开数据，而且这种药物至少在理论上有可能增加胎儿和母亲出血的风险。疑似先天性TTP的患者在确诊前也应进行PLEX治疗，但在确诊后可进行定期血浆输注治疗。12.5未来妊娠咨询未来妊娠的咨询和策略可能会根据后天和先天性TTP的诊断有所不同。在一般人群中，获得性TTP在临床缓解后的几周内复发的患者约占15%，在随后的数月至数年内复发的患者至少占30-40%，应定期监测ADAMTS13。低于10%的水平与复发风险增加有关，应促使密切监测和考虑利妥昔单抗，尽管并非全部复发。在获得性TTP发作后考虑再次怀孕应密切监测，因为约10%的患者在怀孕期间反复发作获得性TTP。ADAMTS13活性和抗体应在妊娠前或妊娠前三个月发送，以识别复发的高风险患者。幸运的是，如果ADAMTS13在怀孕初期是正常的，那么获得性TTP的妇女通常有良好的结局。一些专家建议对ADAMTS13水平低于5-10%的孕妇，即使没有其他临床/实验室特征也进行血浆置换，但是支持这种做法的数据是有限的。曾有过获得性TTP病史的患者中，PEC发生率有所增加。在先天性TTP患者中，妊娠期间未接受治疗的患者的复发率为%。一旦证实怀孕，应立即开始预防性血浆灌注，以保持ADAMTS13水平10%。尽管ADAMTS13的半衰期只有2-3天，但据报道，血浆输注(每2周10-15mg/kg)可以防止复发。增加输血浆的频率可能是妊娠后期所需的。应定期随访患者的血小板计数、LDH和ADAMTS13水平。
13.非典型溶血性尿毒症综合征
13.1定义和发生率
非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)是一种与TTP、PEC和HELLP重叠的TMA。aHUS的部分原因是补体替代通路的不受控制的激活，如果不治疗，常常导致肾功能衰竭。aHUS是一种罕见的疾病，约每例妊娠中有1例发生。10%-20%的患者出现在首次妊娠。在一个研究中，75%的妊娠相关病例可以发生在产后。13.2发病机理大多数患者存在一个或多个补体调节基因的遗传缺陷、C3功能突变的增加或针对H因子的自身抗体，尽管其他蛋白突变的报道较少。有人提出，在怀孕期间补体激活的增加超过了易感人群的边缘控制系统，导致血小板、中性粒细胞和内皮细胞的激活和闭塞性血小板血栓的形成，特别是在肾脏的微血管内。13.3诊断当进展性肾功能衰竭(通常为肌酐2mg/dL)并伴有微血管病性溶血性贫血和血小板减少症时，特别是当对PLEX无反应时，应考虑aHUS诊断。ADAMTS13水平往往为10%。可能有与诊断相符的家族史。在60-70%的患者中发现了补体的突变，但在一般人群中发生这些基因改变的几率是不确定的，这在临床还缺乏相关研究。13.4管理对aHUS有强烈怀疑的患者应使用抗c5单克隆抗体依库珠单抗进行治疗。改善血小板减少通常发生在48-72小时，但肾功能和其他器官损害的改善可能会延迟数周至数月。前4周每周mg，然后第5次单周给药mg，再随后每2周给予mg。如果由于诊断不确定而在病人进行血浆置换时开始使用依库珠单抗，则在交换后60分钟内给予补充剂量(通常为mg)。由于诱发性补体缺陷，患者应尽快接种脑膜炎球菌疫苗。预防性抗生素用于未在前两周内接种疫苗的患者。依库珠单抗是一种重组IgG分子，可以穿过胎盘，但它在妊娠期和哺乳期的母亲中已被安全使用，主要用于处理阵发性夜间血红蛋白尿。
14.总结与未来方向
诊断和处理妊娠期血小板减少症需要密切
