《中国病理生理杂志》-03-01网络预发表，作者：高玉琪陆军军医大学高原军事医学系，极端环境医学教育部重点实验室，军队高原医学重点实验室，重庆

摘要：自新型冠状病毒肺炎发生以来，疫情迅速蔓延，截至年2月26日，全国累计确诊例，累计死亡例。该病可表现为轻型、普通型、重型和危重型，其中80%以上病例为轻型和普通型，重型和危重型的病例数较少，但救治难度大，病死率高。深入研究掌握新冠肺炎的发病机制，有针对性地及时阻断或逆转其病理性发展进程，阻止病情恶化，对提高治愈率、降低病死率具有重要意义。本文通过分析新冠肺炎的基本病理生理机制，重点探讨预防和阻止普通型COVID-19向危重型发展转化的抗炎、抗氧化和抗缺氧等干预策略，为临床治疗提供参考。关键词：新型冠状病毒肺炎;急性呼吸窘迫综合征;细胞因子风暴;氧化应激;低氧血症

自新型冠状病毒肺炎（coronavirusdisease，COVID-19）发生以来，疫情迅速蔓延，截至年2月26日，全国累计确诊例，累计死亡例。鉴于COVID-19对公众健康的危害极大，各级政府、卫生防疫、医疗、科研部门高度重视，围绕病原体鉴定、溯源、病例筛查、人群隔离、疾病诊断、疫苗和新药，以及治疗方案等开展了大量研究。国家卫生健康委员会制定了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，并已修订至第六版，对指导临床诊治发挥了积极作用[1]。由于该病为新发传染病，对其发病机制缺乏深入认识，尚缺乏特异有效的药物和疫苗，治疗措施多为对症和支持治疗。

COVID-19的基本病理生理机制是病毒与机体细胞膜上的血管紧张素转换酶2（angiotensin-convertingenzyme2,ACE2）结合后，在进入细胞的同时，引起局部和全身的炎症反应、氧化应激、组织、细胞缺氧等，病程的发生发展和转归取决于损伤与抗损伤反应的斗争和力量对比，轻者可无明显表现，重者可发展为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等，严重者导致死亡。该病可表现为轻型、普通型、重型和危重型，其中80%以上病例为轻型和普通型[2]，重型和危重型的病例数较少，但救治难度大，病死率高。深入研究掌握新冠肺炎的发病机制，有针对性地及时阻断或逆转其病理性发展进程，阻止病情恶化，对提高治愈率、降低病死率具有重要意义。本文通过分析新冠肺炎的基本病理生理机制，重点探讨预防和阻止普通型COVID-19向危重型发展转化的抗炎、抗氧化和抗缺氧等干预策略，为临床治疗提供参考。

1COVID-19的病因学和发生发展规律1.1　病因学

通过对COVID-19患者支气管肺泡灌洗液的深度宏基因组测序证实，其病原体为一种新型冠状病毒（novelcoronavirus,nCoV）[3]。国际病毒分类委员会（InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses,ICTV）基于病毒学分类原则、种系发生计算原理和已建立的病毒命名共识，发现引发肺炎的冠状病毒为新发现病毒，且与引发严重急性呼吸综合征（severeacuterespiratorysyndrome,SARS）的冠状病毒具有高度亲缘性，因此将该病毒命名为SARS冠状病毒2（SARScoronavirus2，SARS-CoV-2）[4]。随后，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）将SARS-CoV-2引起的肺炎命名为COVID-19。研究证明，SARS-CoV-2通过其表面刺突的S蛋白与细胞膜表面的ACE2结合，侵染宿主细胞[5]，病毒在进入细胞后进行病毒复制、扩增、释放的同时启动机体的防御反应和疾病过程。ACE2在人体各个组织广泛表达，在肺泡上皮、小肠上皮和血管内皮细胞的表达尤为丰富，SARS-CoV-2感染人体后可引起以肺脏损伤为主的全身多器官损伤。

1.2　COVID-19的基本临床特征和转归

COVID-19病例多为轻型和普通，多数患者预后良好，约20%的患者病情严重。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为ARDS、多器官功能衰竭等，危及生命[1]。研究显示，在例确诊的COVID-19病例中，轻/中度患者例，占80.9%，重度病例例，占13.8%，危重病例例，占4.7%，死亡例，占危重病例的49%，占所有病例的2.29%；合并有心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸道疾病、高血压和癌症患者的病死率较无合并症者高得多[2]。对例经基因检测确诊COVID-19病例临床特征的分析结果显示，最常见的症状为发热（87.9%）和咳嗽（67.7%），少有腹泻。入院时接受了CT检查的例中有76.4%显示有肺炎表现，50%有磨玻璃样改变，46%可见双侧片状阴影。82.1%有淋巴细胞减少，36.2%血小板减少，5%入住ICU，15例（1.36%）死亡。严重肺炎是进入ICU、机械通气或死亡的独立危险因素。疾病的严重程度（血氧饱和度、呼吸频率、白细胞/淋巴细胞及胸部CT改变）预示不良的临床转归[6]。

虽然SARS-COV-2刺突表面糖蛋白的氨基酸发生了一些改变，但总体上与SARS-CoV相似，都属于SARS相关冠状病毒，均以ACE2为结合受体，推测COVID-19可能与SRAS具有相同的或相似的病理变化[7]。对SARS患者的研究显示，病毒复制主要发生于起病后1~2周内，病毒载量在发病后10d开始持续下降，但肺部情况的恶化却也出现在这段时间，约20%患者发展为ARDS。发病后3周左右，所有患者IgG抗体阳性，咽拭子、肛拭子、血清等多种标本病毒检测均为阴性。即使是死亡病例，在病程后期肺内也没有明显病毒复制[8]。对一例发病后2周死亡的COVID-19病理检查结果也显示，肺组织内未见病毒包涵体，提示此时已没有明显的病毒复制[9]。

上述研究结果提示，SARS-COV-2感染是COVID-19的始动因素，病情的严重程度与感染的病毒量和自身的免疫功能有关。大多数患者在辅助治疗下可通过自身免疫功能清除病毒、修复炎性损伤而痊愈，少数患者病情严重，甚至死亡。

2COVID-19的基本病理生理机制

COVID-19是由SARS-COV-2引起的以肺为主要靶器官的全身多器官损伤性疾病，其病理生理机制与SARS、中东呼吸综合征（MiddleEastrespiratorysyndrome,MERS）等疾病相似，都涉及炎症、发热、缺氧、水、电解质、酸碱平衡紊乱、休克等多个基本病理过程。免疫细胞过度活化、细胞因子风暴、过度氧化应激可能是COVID-19、SARS和MERS等疾病引起ARDS、脓毒症休克及多器官功能衰竭并导致死亡的共同病理生理基础。

2.1　过度炎症反应与细胞因子风暴（cytokinestorm）

各种类型的病毒性肺炎严重时都引起严重肺损伤和ARDS。ARDS的主要病理特征是炎症导致的肺微血管通透性增高，肺泡腔渗出富含蛋白质的液体、进而导致肺水肿及透明膜形成。ARDS的本质是多种炎症细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、血小板）及其释放的炎症介质和细胞因子间接介导的肺脏炎症反应[10]。

ACE2是SARS-CoV-2的结合受体，SARS-CoV-2基因组第位点碱基向T的特异突变增强了其与人体ACE2的结合能力[5]。ACE2在人体各个组织广泛表达，最丰富的是在肺泡上皮、小肠上皮和血管内皮细胞。但此次COVID-19患者多以肺部表现为主，少有腹泻，提示肺脏是SARS-CoV-2的主要靶器官[6]。病毒进入细胞后可诱导释放MCP-1、GM-CSF、M-CSF等细胞因子，与巨噬细胞表面的相应受体结合使之活化。活化的巨噬细胞一方面可募集大量单核吞噬细胞，一方面启动特异性免疫反应，同时产生释放大量IL-1β、TNF-α、IL-6、MCP-1等炎症因子，引起组织损伤。MCP-1还可促进血管紧张素II（angiotensinII,AngII）的合成，进一步加重炎症反应[11]。Huang等[12]检测了41例COVID-19病人（ICU病人13例，非ICU病人28例）血浆中27种炎症免疫反应细胞因子的表达，结果显示，病人血浆中IL1B、IL1RA、IL7、IL8、IL9、IL10、basicFGF、GCSF、GMCSF、IFNγ、IP10、MCP1、MIP1A、MIP1B、PDGF、TNFα和VEGF浓度均显著高于正常成人，而ICU病人血浆中IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα浓度显著高于非ICU病人，提示炎症风暴与病人的严重程度密切相关。Xu等[9]报道了一例COVID-19死亡患者肺组织病理学检查结果，双肺显示有弥散性肺泡损伤、透明膜形成、肺间质中以淋巴细胞为主的单核细胞炎性浸润等病理学该变，与病理学特征与SARS和MERS高度相似。外周血流式细胞检测结果显示，CD4+和CD8+T细胞显著减少，但T细胞过度活化，CD4+T细胞中高度促炎的CCR4+CCR6+Th17增多，CD8+T富含细胞毒性颗粒。

以往研究表明，病毒感染可通过激活转录因子NF-κB、AP1及ATF2等引发细胞因子大量分泌[13]。有关SARS-CoV-2感染后引发炎症风暴的具体机制尚不清楚，推测SARS-CoV-2感染后激活免疫细胞，释放TNFα、IL-1、干扰素、趋化因子等，介导大量免疫细胞向肺组织聚集浸润，同时激活细胞内信号转导通路，启动瀑布式炎症级联反应，释放大量细胞因子，并不断激活更多的炎症细胞，形成恶性循环，最终导致细胞因子风暴。此外，SARS-CoV-2的敏感细胞受体ACE2本身也在炎症反应发生中发挥重要作用。ACE2的功能是将AngI降解为Ang(1-9)，将AngII降解为Ang(1-7)。AngII是促炎分子，可直接结合于NF-κB促进炎症细胞因子的转录表达。而Ang1-7可与其特异的Mas受体结合调控PIP3/AKT和ERK信号通路发挥抗炎效应[14]。在ACE/AngII诱导的肺损伤模型中，随着NF-κB的活化，ICAM-1表达增多，导致血管通透性增加，肺水肿程度加重[15]。冠状病毒与ACE2结合导致ACE2可用数量减少，AngII转换为Ang(1-7)的过程受抑，而AngI经ACE生成的AngII不断增加，导致AngII的堆积，从而加重炎症反应[16]。

2.2　氧化应激（过氧化损伤）

活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）是介导氧化应激的主要成分，ROS主要有超氧阴离子(·O2－)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(·OH－)及一氧化氮等。生理条件下体内ROS在氧化和抗氧化系统的调控下处于低水平动态平衡状态。在病毒感染等病理因素作用下，ROS产生过多或清除不足，过量的ROS可引起脂质氧化、蛋白质损伤和DNA断裂等，导致和加重组织损伤。炎症细胞和炎症介质是启动早期炎症反应与维持炎症反应的主要因素，在ARDS的发生发展中起关键作用。炎症细胞除了释放炎性细胞因子外，大量中性粒细胞在肺内聚集、激活还可通过“呼吸爆发”释放氧自由基，导致组织、细胞损伤[10]。新近研究表明，病毒感染导致的免疫细胞过度激活和持续炎症表型的维持有赖于免疫细胞通过代谢转换调控细胞因子和ROS的产生[17]。ROS的产生主要有两个方面，一是NADPH氧化酶(NADPHoxidase,NOX)以NADPH为电子供体介导ROS的生成，二是氧化磷酸化受到抑制，由线粒体复合物I和III的电子泄漏促进线粒体ROS(mitochondrialROS,mtROS)形成[18]。病毒复制需要细胞提供大量的能量，这高度依赖于宿主细胞的能量代谢[19]。病毒感染后，宿主细胞糖酵解途径显著增强，为病毒的存活和复制提供能量的同时，也介导大量ROS的产生。有证据表明，来自NOX2的ROS在甲型流感病毒（influenzaAvirus，IAV）引起的小鼠肺损伤和炎症中起关键作用，抑制NOX2氧化酶活性或敲除NOX2可显著改善IAV引起的肺部炎症损伤，包括减少IAV感染小鼠支气管肺泡灌洗液中炎症细胞数量，同时显著降低肺组织中的病毒滴度及超氧化物含量[20],提示ROS可能促进病毒存活、复制和肺组织的炎症反应。另有研究显示，IAV感染可直接引起肺泡上皮细胞ROS生成增加、谷胱甘肽生成减少以及超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，引起细胞严重的氧化应激反应，同时激活炎症反应相关信号通路激活、促进炎症细胞因子生成，进一步加重急性肺损伤[21]。

2.3　低氧血症

缺氧可损伤多种器官、组织、细胞的代谢和功能。COVID-19患者发生低氧血症的主要机制，一是炎症损伤肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞，肺泡-毛细血管膜通透性增加，引起肺间质和肺泡水肿，影响氧的弥散；二是肺表面活性物质减少，肺泡表面张力增高，导致肺泡萎陷，有效参加气体交换的肺泡数量减少，通气/血流比例失调。患者的缺氧程度随病情加重而加重，进展至ARDS时则导致顽固性低氧血症和呼吸衰竭。严重低氧血症既是ARDS的病理特征，也是反过来导致和加重全身各脏器功能损伤的重要原因。

缺氧和免疫及炎症反应之间的关系日益受到