白癜风康复案例 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/
神经元死亡模型
细胞凋亡和坏死是脑缺血最常见的细胞死亡方式。细胞凋亡是对于某些死亡信号，作为功能单位的细胞自杀反应，细胞收缩成小的细胞质膜结合的小泡，小泡内含有细胞器和细胞核残余物。然后通过免疫导向的吞噬作用将“凋亡小体”从组织中清除。组织周围有轻微的炎症反应，但几乎没有证据表明有细胞的存在。细胞凋亡是一种细胞死亡的控制形式，涉及病理过程以及正常组织的更新和维护。这一过程的变异是胎儿发育过程中的一个重要部分，大脑从一团杂乱无章的细胞被“程序化”成功能神经网络。
与此相反，坏死是一种失控且激烈的细胞死亡过程。这个过程通常是由细胞能量缺乏引起，导致ATP耗竭和细胞膜机械损伤。与细胞收缩和吞噬作用相反，坏死细胞膨胀直到细胞膜最终裂解，细胞内容物溢出到细胞外，往往导致周围细胞强烈的炎症反应，而凋亡炎症反应较轻。最终，坏死物质被巨噬细胞和其他免疫细胞除去，和胶质纤维组织所取代。
梗死核心的显微表现主要表现为坏死。最缺血组织经常受到致命伤害，无法恢复。脑卒中治疗的未来目标涉及梗死核心区周围组织的炎症反应调节。未经治疗，此反应经常导致周围组织进一步损伤和死亡。另一方面，细胞凋亡可能在缺血半暗带（见下文）缺血细胞在完全梗死前，多有数小时乃至数天的功能保留。如果凋亡信号在适当的时间窗口内减轻，缺血半暗带组织可能被存活。
细胞凋亡由大脑的内源性和外源性途径共同发生（图16.4），这两个途径的最终结果是细胞色素C通过线粒体外膜向胞浆内释放。在内源性途径中，多由线粒体损伤或通透性改变引起，依赖于bcl-2作用于外膜蛋白。外源性途径的特点是刺激细胞质膜坏死，然后通过与Fas结合其受体完成。原本以为，相比急性缺血脑组织，外源性通路在正常组织维护中发挥更大的作用，但Fas和FasL的免疫反应，有实验证明在人类缺血半暗带中神经元升高。半暗带内神经元可以接收来自邻近缺血组织损伤的“自毁”信号，这些发现提供了这一过程的治疗机会，进而保护却血半暗带。
在细胞凋亡的最终共同通路中，线粒体细胞色素C与细胞质中的几种蛋白质结合，形成凋亡体。凋亡小体产生几个细胞级联反应，尤其是半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3），最终导致细胞凋亡。Caspase-3的最终任务是升高聚腺苷二磷酸（ADP），多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）（一种DNA修复酶），各种细胞膜离子通道和其他各种细胞骨架成分。不管最初的启动因子如何，干预最后的共同途径可能会阻止细胞凋亡，
图16.2a–h（续）（e）右颈内动脉（ICA）造影前后位（AP）图显示大脑中动脉闭塞（箭头）,大脑前动脉（ACA）–MCA软膜-软膜吻合（f，箭头）。（g）右侧ICA血管造影AP视图，机械溶栓后，显示前向MCA血流与ACA相一致。（h）2周时非灌注CT显示右侧岛叶皮质（箭头）只有小部分充血和梗死，比原始灌注缺损小得多。
图16.3a–k梗死的演变。患者有左侧力弱。头部的非灌注计算机断层扫描（CT）显示轻度皮质水肿（箭头），但无明显梗死灶，而CT血管造影（b）显示右侧大脑中动脉（MCA）闭塞（箭头）。计算机断层扫描灌注成像显示血容量减少（c），血流量减少。（d）和右侧MCA分布区MTT（e）增加。
缺血脑组织紊乱的生化和代谢
在没有代谢底物的脑细胞中，存在着一系列的变化。大体上，这些可分为细胞信号转导和新陈代谢、基因调控和表达。实际上，缺血导致细胞能量基质破坏，破坏离子平衡和细胞结构完整性。
与身体的任何组织相比，大脑对能量的要求最高。大脑接收心脏的25%血输出，消耗人体总能量的20%。大脑血流量的主要功能是提供线粒体葡萄糖和氧气氧化磷酸化，产生ATP。ATP作为大脑能量转移的主要分子，与离子平衡、动作电位传导（通过Na-K-ATP酶]），神经递质再摄取和细胞分子、蛋白质的合成相关。缺血对细胞影响，很大程度上取决于现有侧支循环提供的葡萄糖或氧量储备。
静息神经元细胞膜电位的维持，高度依赖于Na-K-ATP酶进行钠和钾交换。缺血发作后数秒至数分钟，通过短期存储分子，如磷酸肌酸，ATP水平可以保持在基线。星形胶质细胞内的ATP，也包含糖原供应，都可以用于ATP合成。即使在缺氧的条件下，也通过无氧糖酵解维持。这段时间，细胞功能正常，但会进一步耗尽ATP存储。当ATP水平下降，钠离子/钾离子-ATP酶停止其功能，细胞膜“渗漏”，钾离子逐渐流出，导致静息时细胞膜电位逐渐上升。随着细胞膜电位逐渐上升，电压门控离子通道开放，钾进一步外流，钠离子、钙离子和氯离子的流入。静止膜电位梯度下降，导致细胞性水肿。因为钠离子和氯离子流入，水分子移动，可进一步减少脑血流量，导致继发性缺血损伤，局部或大脑半球水肿导致颅内压增高。这个概念衍生了早期的一些假说：手术去骨瓣减压缓解，即使在ATP缺乏时，仍可缓解颅内压增高和维持脑血流，因而没有办法重建神经功能正常必要的离子梯度，最终导致电活动静止[36]。
图16.3a–k（续）磁共振图像显示右侧大脑中动脉区域脑回样T2高信号（f）和弥散受限（g）。（h）3天时，CT右侧大脑中动脉梗塞相当明显（去骨瓣已经完成）。2周时，由于血脑屏障破坏，T2高信号（i）有脑回状强化（J）。（k）6个月后，梗死的大脑经历坏死性转变。
神经元去极化被认为有兴奋毒性，导致继发性脑损伤。ATP耗竭导致细胞外谷氨酸水平增加（兴奋性氨基酸），通过神经元去极化增加和减少再摄取过程（ATP依赖的过程）。虽然缺血半暗带内神经元，在治疗上可有足够的底物来维持细胞过程，但是它们的储存ATP可以被重复去极化/复极化的过程耗尽，产生N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸（NMDA）或α-氨基酸-3羟基-5甲基-4异恶唑丙基（AMPA）受体兴奋毒性，导致其去极化[38]。谷氨酸盐介导的去极化，进一步导致细胞内钙超载，进而导致进一步细胞结构损伤。恢复脑血流可能无法完全保护缺血半暗带，这被认为是一个潜在的原因。
导致缺血半暗带继发性损伤的另一个因素是酸中毒。根据缺血半暗带发生氧化磷酸化和无氧糖酵解之间的平衡，继发于乳酸和H+产生导致细胞外pH值下降。有研究表明缺血、高血糖可加重脑缺血损伤，导致更大（早）脑梗死。人们认为高血糖有助于通过无氧糖酵解增加乳酸。但是，酸中毒和细胞内钙离子浓度之间也存在复杂的相互作用。线粒体的隔离作用，是细胞内钙离子的主要细胞控制方式之一。部分缺氧时线粒体从细胞质中吸收钙离子，其产生ATP的能力进一步降低，线粒体功能变得更加混乱，释放Ca2+进入细胞质，对细胞损伤产生正反馈循环。虽然酸中毒可以减轻谷氨酸诱导的钙离子内流，但是此过程可产生自由基，导致更多的细胞损伤[40]。
图16.4凋亡通路。在内源性通路中，缺血诱导线粒体钙依赖性转化孔变化（MTP）。导致线粒体细胞色素c流出，形成凋亡体，最终激活caspase-3。外源途径是由某些死亡配体（FasL）介导的。直接或通过caspase-3激活，结合细胞表面受体直接或通过MTP变化激活caspase-3，这两种凋亡方式都是共同的。这导致DNA损伤和蛋白酶的活化，破坏细胞膜，直接导致凋亡小体的形成和细胞死亡。应该注意到这些途径也被活性氧激活，由缺血组织再灌注产生。缩写:NMDA受体，N-甲基-D-天冬氨酸。（由Barrow神经学研究所提供）。
脑缺血炎症介质
没有炎症细胞和介质的存在及作用，脑组织不能能由缺血发展为梗死。然而，认为炎症只对脑缺血或损伤时产生负面作用是错误的。缺血组织炎症介质的产生，是细胞最后的“呼救”，可能会激活一些保护机制，同时产生次生损伤炎症反应，最终导致梗死体积增大，最终白细胞导致脑缺血进展至脑梗死。
炎症因子基因，如白细胞介素-1（IL-1），白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与转化生长因子β（TGF-β）在缺血组织中过度表达，产生炎性细胞激酶。此过程主要是由于缺血本身引起，以及由缺血本身以及钙离子内流和活性氧产生。这些炎性细胞因子上调脑微环境中的内皮细胞的细胞粘附分子，如E-选择素，细胞间粘附分子-1（ICAM-1，ICAM-2），和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）。这些粘附分子，依次结合中性粒细胞，并协助其进入脑实质。一些学者认为，微血管由中性粒细胞、血小板和红细胞进入，堵塞血管可进一步抑制脑内灌注（无回流现象）。此反应在组织恢复血液供应时也可产生，导致更多的炎症细胞传递，半暗带和周围脑组织异常活跃。由于细胞因子的局部活性作用，炎症细胞产生活性氧，是再灌注损伤的关键因素之一。
除了从血液中聚集白细胞外，缺血性损伤的脑组织中的小胶质细胞，在几分钟内就被激活。与很多脑卒中发展因素相似，炎症激活的小胶质细胞似乎是一把“双刃剑”。炎症介质和细胞有助于延长损伤的炎症反应，造成半暗带损伤，脑水肿，及血脑屏障的破坏。白细胞释放因子，激活血管内皮细胞中的基质金属蛋白酶，在细胞外基质中分解蛋白质和细胞膜。炎症反应诱导内皮细胞收缩成分激活，有助于形成较大分隔。随着血-脑屏障功能进一步破坏，脑炎性组织内更多的炎症细胞使得这个过程变得复杂。脑卒中患者使用白蛋白和其他渗透化合物，可促进血管源性水肿，进一步促进继发性缺血和缺血半暗带损伤。
同时，活化的小胶质细胞似乎有助于细胞分泌细胞因子和化学激酶“旁观者效应”（旁观者效应：危机现场出现的人越多，真正进行援助的人可能越少）。人脑的再生和修复能力有限，炎症反应可能诱导神经祖细胞增殖迁移到受伤的组织。我们发现，骨桥蛋白和单核细胞趋化蛋白-1，刺激血管生成和诱导的室管膜下区神经前体细胞增殖及其向缺血区域迁移。利用这些介质，并限制它们的有害影响，我们也许能在脑卒中后恢复功能方面取得进展。
灌注和脑损伤
如果直接缺血细胞损伤不够，治疗继发性损伤加重了缺血性卒中和再灌注形成。再灌注是缺血的规律，可能通过成功的医疗干预与血栓自溶，改善动脉侧支供应。尽管恢复正常氧和底物传输，急性缺血事件发生后的短时间内，组织获得氧气比代谢底物更容易。这就导致了线粒体中活性氧的产生，导致蛋白质亚硝基化/氧化/硝基化、脂质过氧化和DNA损伤，导致细胞死亡，这种现象可能在某些再灌注治疗失败的过程中起作用。
虽然脑组织是缺血的，但任何储备ATP的消耗都会导致几种嘌呤代谢物的形成，如黄嘌呤和次黄嘌呤。再灌注后这些代谢产物被氧化分解，形成过氧化氢和超氧自由基。在缺血过程中高水平的胞浆钙，有助于破坏细胞的活性氧产生。有趣的是，虽然这些代谢产物中有一些是在缺血过程中形成的，且多不引起细胞损伤。直到组织再次氧气灌注，细胞重新获得氧气，补充活性氧物种会导致脂质过氧化，蛋白质变性，细胞酶失活及DNA损伤，导致进一步细胞内钙释放（进一步加强效果）损伤细胞结构。
通过灭活细胞三羧酸循环酶与线粒体膜电位，导致电子链传递功能障碍，自由基的产生影响能量继续产生。通过活化PARP-1进一步加重DNA损伤和活性氧产生，导致氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸耗竭（NAD+）。因为NAD的产生是ATP依赖的，所以，持续的能源消耗、代谢衰竭的恶性循环，细胞坏死死亡[55]。
结论
大脑的重要功能直接依赖于连续的血液流动来输送代谢底物。大脑不同于其他身体器官，其能量储备最小；一旦损伤，修复能力就很小，脑缺血事件是致残和致死的主要原因。通过对多因素过程的更深入理解，缺血导致脑损伤，希望脑卒中患者可以及早识别并得到适当治疗。在本章，我们概述了缺血性大脑的CBF和主要病理生理事件发生，最终可能以预防动脉硬化斑栓塞病或以脑保护的形式出现。
脑卒中的研究的景是光明的，有巨大进步发展的潜能。由于动脉粥样硬化的病因和遗传因素需进一步定义，以期我们发现新的预防和治疗方法。识别“不稳定”的斑块，可早期干预和治疗处于危险状态的患者。对脑梗死病理生理机制的认识，将使我们的治疗方式得以实现，限制原发和继发脑损伤。随着再灌注技术的进步，我们将不仅仅
