黄炎刘薇翻译赵双平校对

摘要

创伤性脑损伤是全球发病和死亡的主要原因，特别是在年轻人中，具有显着的社会和经济影响。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界每年有多万人死于创伤。虽然一些公共卫生计划如安全带和安全气囊等起到了重要的预防作用，但是不可能预防创伤性脑损伤。因此，重要的是我们要了解继发性脑损伤的病理生理学，以便能够有效地治疗我们的患者，并且制定未来干预的新目标。继发性脑损伤的机制是复杂的，涉及脑灌注的改变，炎性细胞因子和兴奋毒性的激活。虽然我们对这些机制的理解在过去十年中取得了很大进展，但临床仍有许多需要学习的东西和很大的不确定性。最近发现了一些简单的干预措施，可以减少继发性脑损伤并改善创伤性脑损伤患者的预后。在这篇综述中，我们总结了目前对原发性和继发性脑损伤机制和病理生理学的理解，当前治疗的目标以及未来治疗的潜在目标。

正文

WHO估计全世界每年有五百万人死于创伤。这些死亡人数占全部死亡的9%并且是艾滋病毒/艾滋病、结核病和疟疾的总死亡人数的1.7倍。其中超过万人死于车祸：到年，这一数字预计将增加到多万。创伤性脑损伤（TBI）是导致年轻人死亡的主要原因，因此造成了中的社会和经济影响：全球估计每年仅车祸的经济损伤估计就超过0亿美元。我们总结了目前对创伤性颅脑外伤的原发性和继发性损伤的机制和病理生理的理解，并以此探讨目前的治疗目标和未来治疗的潜在目标。

创伤性脑损的分类

创伤性脑损伤（TBI）的分类有多种不同的方法。最初是认识到脑外伤对意识水平的影响，并在此基础上应用临床评分对脑外伤进行分类。已被广泛用于TBI分级的格拉斯哥昏迷量表（GCS），是根据意识障碍的严重程度分为轻度（GCS14-15），中度（GCS9-13）或重度（GCS3-8）。这个评分是由语言、眼睛和对逐渐增加的刺激自主反应组成，已经使用了40多年并且仍然显示有足够的可靠性来预测远期结果。为了准确评估，应该分别记录各项评分而不是总分。这是因为总分比组分评分可靠度低，而且运动评分自身已经是预测严重TBI的结局的预测因子。然而，在医院TBI的临床分类也许因为例如镇静等混杂因素被限制。鉴于此，在过去的几年中，其他分类方法已被广泛应用于研究和临床实践。

放射分类常用于预测预后。许多独立特征如中线移位和蛛网膜下腔出血，是严重脑外伤的预后预测因子，除此之外，许多分类系统也在使用中。Marshall分类系统已被广泛使用超过15年。它将脑外伤分为六类：从1到4级出现渐进性压迫、中线移位、混合密度病变和占位病变（无论是低密度灶还是高密度灶）。它可以用来描述大脑的损伤，但是它有很多局限性。首先，它不能作为一个分级系统，因为死亡率不会随着每个等级的增加而增加。具体来说，5级（低密度占位病变）的死亡率低于6级（高密度占位病变）。除此之外，它不能完全区分不同类型的血肿和不全/轻微创伤性蛛网膜下腔出血。由于这些缺点，Rotterdam评分系统被开发出来，一个与死亡率增加相关的线性评分系统。这两个评分都与死亡率相关，相互关联且被广泛应用。最后，根据入院标准建立了许多不同的预后模型。这些都是从大型患者群体中发展而来的，例如参加CRASH和IMACT试验的患者，并考虑到人口统计学数据、临床和放射学结果以及颅外损伤的出现。这些模型发现年龄、运动评分和瞳孔反应与6个月后的结果的关系。加上CT结果，特别是蛛网膜下腔血、血肿和肿块病变以及基底池的压迫，提高了模型的预测能力。尽管根据这些基于大型患者队列开发的模型根据预测结果对TBI进行分类，并且可能在医疗机构中使用，但它们应该被应用于辅助而不是取代临床判断。

原发性脑损伤

原发性脑损伤是由于外力的直接作用，这种损伤可能是局灶性或弥漫性的。根据损伤机制不同，损伤模式也有所不同，通常局灶性和弥漫性损伤共存。由直接撞击造成的损伤（如局部打击或挤压伤造成的闭合性损伤、贯穿伤）以局部损伤为特征，表现为挫伤或血肿。局灶性挫伤是最常见的表现病变，高达35%的严重脑外伤患者会有颅内血肿。这些都很容易在放射成像研究中发现，可以使用上述分类系统进行分级。加速和减速损伤与旋转、剪切力相关的弥漫性损伤相关。尽管在较高的剪切力下可能有血管损伤，导致微出血，但这些可能在最初的放射学异常中并不明显。弥漫性轴索损伤可由这些加速/减速损伤引起，其特点是昏迷，尽管有良好的放射学表现，但预后不良。

图1：MonroKellie假说：这个模式描述了颅内容积不可压缩成分之间的

关系。颅骨是一个坚硬的腔室，因此大脑组织、脑脊液或血液体积的增加

必须导致其他两种成分的减少或颅内压的增加。

继发性脑损伤

继发性脑损伤是由一系列复杂因素引起的。脑血流和代谢功能障碍的改变与不良预后有关。除此之外，TBI还通过释放兴奋性神经递质和炎性细胞因子导致免疫激活。自本世纪之初以来，我们对这一复杂相互作用有了进一步理解，下面详细介绍的机制提供了新的治疗目标。

脑灌注

脑血流（CBF）的改变常见于TBI。CBF不足会导致缺血，从而导致发病率和死亡率增加等随之而来的更坏的结果。这些变化是系统性低血压、自动调节受损、颅内压升高（ICP）和血管痉挛（图1）之间复杂相互作用的结果。

众所周知，脑外伤常导致脑缺血。这可能是局灶性的或全脑性的，并已通过多种不同的成像方式明确。在这种情况下，脑缺血是由于许多不同的机制引起的，包括血管直接损伤、机械压迫、低血压和由于自动调节功能失效导致的灌注减少。值得注意的是，脑缺血的发生率高于缺血性卒中，尽管严重脑外伤后大脑氧代谢率降低。除了低灌注外，脑外伤患者还可能出现脑灌注过多，这同样有害。这会导致脑血容量增加，从而导致颅内压升高。

CBF通常是紧密的自动调节-血管收缩或扩张以维持平均动脉压范围50-mmHg之间的恒定血流。脑外伤后这种自动调节功能受损，因此CBF与MAP直接相关。因此，患者更容易受到创伤损伤后灌注不足的影响。自动调节功能受损可能在损伤后立即发生或者可能会在一段时间之后发生，然后持续不同的时间。随着MAP的降低，自动调节更容易受损，这表明TBI后患者更不容易耐受低血压。

即使在严重的脑外伤中，对CO2变化的脑血管反应也相对保留，这表明它可以作为ICP管理的目标。然而，多项研究表明，低碳酸血症导致的血管收缩反应会导致脑灌注不足、恢复正常碳酸血症时的反弹性颅内高压和N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的神经毒性导致更差的结果。因此，仅当危及生命的的ICP上升时的紧急处理时，才建议使用低碳酸血症。

蛛网膜下腔出血后血管痉挛已被明确阐述，并与不良结局相关。同样的情况也出现在脑外伤患者中，血管痉挛发生率高达40%。然而，脑外伤患者在损伤后12小时内较早发生的血管痉挛，由于使用镇静剂可能难以评估。导致该人群血管痉挛的机制包括由于钾通道活性的降低以及平滑肌松弛剂（如一氧化氮和环GMP）的作用降低，血管平滑肌的慢性去极化。

脑代谢和脑氧合

在严重脑外伤后立即出现能量需求增加，但脑氧供减少。这会导致代谢失衡和能量失调。这种功能障碍与神经功能不良预后有关。在过去，乳酸水平增加通常在这种环境和这种情况下发生，被认为是无氧代谢的标志物，也是高氧治疗的潜在目标。然而，在这种情况下，乳酸的产生可能是由于在无缺血的情况下发生糖酵解所致并且可能成为葡萄糖代谢的替代底物。同样，线粒体功能障碍也见于非缺血区。这些损伤引起的线粒体功能障碍区域与更差的结局相关。高氧被认为是治疗这些代谢紊乱的一种方法。

氧化应激和兴奋性毒性

氧化应激在严重脑外伤后继发性损伤的发生中起着重要作用。活性氧和氮片段是在它们的生产和抗氧化剂如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性不平衡时形成的。38超氧化物是TBI之后最常见的自由基，其产生与细胞内高钙水平有关。自由基的增殖通过促进羟基自由基和基质金属蛋白酶（MMP）的活化而引起组织损伤。MMP负责血脑屏障（BBB）的细胞外基质降解，其不当激活导致BBB通透性增加（图2）。

氧自由基也可能导致核因子kappab（NF-κb）的活化。NF-κB增加了促炎细胞因子的转录，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）。尽管这些介质可能与正常伤口愈合有关，但不适当的激活可能与继发性脑损伤有关。这些病理生理变化见于其他形式的脑损伤，如神经退行性疾病和酗酒。人们对使用抗氧化剂来减少这些自由基的影响有很大的兴趣，但是到目前为止，在第三阶段的临床试验中还没有一项被证明是有效的。

严重脑外伤后，兴奋性神经递质谷氨酸的细胞外浓度升高。这种增长在本质上是多因素的。BBB的破坏使谷氨酸进入大脑，除此之外，谷氨酸的外渗可能发生在创伤性血管损伤的部位。谷氨酸的过度释放和谷氨酸转运体化合物的损伤，这增加了间质谷氨酸。结果是谷氨酸通过刺激NMDA和α-肾上腺素受体过度刺激导致兴奋性毒性。

NMDA受体与活性氧和氮物种的生成相结合，因此它们的过度刺激，导致自由基的释放，特别是神经元中的一氧化氮。这与上面讨论过的超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐，一种高度反应性硝化自由基，通过许多过程导致细胞快速死亡。通过观察NMDA受体激动剂直接进入大脑时比谷氨酸更有效的神经毒素，证实了NMDA受体在兴奋性毒性发展中的作用。AMPA受体也被发现在出现神经损伤时过于活跃，如脑外伤后所见。这个过度活跃导致细胞内钙含量增加，兴奋性增高，从而导致细胞损伤和死亡。鉴于这些发现，目前人们对以减轻谷氨酸相关的神经兴奋性毒性为目标的靶向NMDA和AMPA受体的有兴趣。

钙稳态

钙稳态异常在脑外伤后继发性损伤中起着关键作用。如上所述，细胞内游离钙水平升高导致神经兴奋性毒性，通过激活一些酶导致细胞死亡。线粒体肿胀是由于钙固位增加引起的，这也导致膜去极化，从而释放引起程序性细胞死亡的因子。由此产生的线粒体功能障碍导致钙进一步流入。轴突膜通透性的增加也允许钙的流入。这导致了一个酶家族Calpaints的激活，该家族降解关键结构蛋白并且这些级联最终导致轴突损伤和断开。

神经炎症

创伤性脑损伤导致炎症反应，称为无菌免疫反应。该反应由受损细胞释放的ATP触发的嘌呤能受体信号引发，涉及小胶质细胞、单核细胞和中性粒细胞。

小胶质细胞是中枢神经系统中的免疫哨兵，是炎症的第一反应者。他们可能转化为吞噬细胞以应对损伤，它们的反应似乎是神经保护。微胶质细胞在细胞死亡后能对嘌呤能信号作出反应，成为吞噬细胞，被称为水母微胶质细胞。这些小胶质细胞可以取代死细胞，从而封闭间隙。因此，它们提供了一个双重作用，清除死细胞的碎片并密封胶质界限屏障的间隙。单核细胞能够在炎症或损伤中分化为巨噬细胞和树突状细胞，TBI之后它们的作用似乎是破坏性的。脑膜巨噬细胞死亡是皮质损伤后活性氧的早期来源。随后，单核细胞通过脉络丛产生CCL2穿过血脑屏障。这一反应似乎与动物数据不符，表明当这一途径被阻断时，结果会得到改善。

中性粒细胞在脑外伤后迅速被吸收到损伤部位，它们的参与可能是神经保护性或破坏性的。有数据表明，中性粒细胞在脑膜空间具有神经保护作用，在对损伤的急性反应中与死亡细胞相互作用。然而，他们也可能释放有害介质，包括活性氧和金属蛋白酶，这可能导致神经毒性和对BBB的损害。

未来治疗的目标

目前，脑外伤的治疗仅限于手术治疗病变和支持性护理，目的是保持足够的脑灌注和氧合。然而，鉴于我们对支持继发性脑损伤的病理生理学的理解有所提高，已经确定了一些药理靶点。不幸的是，到目前为止，大多数研究都未能在第三阶段的试验中证明临床效益。这可能是由于难以确定复杂级联的一个组成部分，以及该种群的异质性。

孕酮直到最近才被认为是治疗脑外伤的一种生物学上合理的疗法。众所周知，它能抑制炎症细胞因子，防止兴奋性毒性和血管源性水肿，第二阶段的试验显示，在这一人群中有临床益处。然而，最近的两个第三阶段试验没有显示出任何优于安慰剂的益处，因此一项系统性审查得出结论，没有证据表明有益处。与孕酮治疗的有限证据相比，已经证明，简单的ICU干预，如选择复苏液或决定是否进行手术，可以在危重创伤患者中降低死亡率和严重残疾。据独立报道，可节省大量医疗费用超过2.71亿美元。

预防性低温是另一种有希望的治疗方法。POLAR研究正在研究预防性体温降低到33°C的作用，在受伤后3小时内开始，并维持72小时。POLAR研究的结果将于年底公布。

结论

外伤性脑损伤的治疗仍然是临床医师面临的一个重大挑战。旨在降低原发性脑损伤率的公共卫生倡议至关重要，但也需要针对继发性脑损伤的治疗。对原发性和继发性脑损伤的复杂病理生理学有一个清晰的认识，是指导新疗法发展的必要条件。迄今为止，很少有治疗方法在临床试验中显示出益处，因此需要进行持续的研究来改善未来的结果。