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血液肿瘤关键性临床研究中主要终点的选择

来源

《中国新药与临床杂志》年9月，第40卷第9期

作者

徐应永

再鼎医药（上海）有限公司

摘要

在能证明药物疗效从而获得上市批准的关键性临床研究中，选择的主要终点应能够准确客观地反映新药为患者带来的临床获益。目前血液肿瘤的关键性临床研究中常用的疗效终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等，还有特异性疗效终点如输血不依赖（TI）、完全细胞学反应（CCyR）和主要分子学反应（MMR）等。血液肿瘤是一类异质性较大的恶性疾病，应基于不同血液肿瘤的病程特点和治疗目标，选择恰当的主要终点。

关键词

血液肿瘤；临床试验；药物批准；总生存期；无进展生存期

正文

药物的有效性必须通过“确实证据”来确定，“确实证据”指的是源自临床研究的证据，其数量和质量确实可信［1］。在能证明药物疗效从而获得上市批准的关键性临床研究中，如何选择合适的主要终点至关重要。通常，体现临床获益的主要终点（如患者的主观感受、器官功能和生存时间）或经验证的替代终点（已证明可预测临床获益的治疗指标）可支持药物的常规批准，与临床获益可能相关的替代终点可支持加速批准［1］。

恶性肿瘤患者希望获得高质量的长期生存甚至治愈是任何新药治疗追求的目标，这是主要终点选择的基本逻辑。相比实体瘤，血液肿瘤分类更为复杂，治疗方式和预后的差异性较大，因此对主要终点的选择应基于疾病本身特点，进行个体化的判断。鉴于此，笔者以年12月31日国家药品监督管理局药品审评中心（NMPACDE）发布的《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》为出发点，结合美国食品和药物管理局（FDA）系列指导规范，以FDA批准的血液肿瘤新药为例，探讨关键性临床研究中主要终点的选择。

1

体现临床获益的主要终点

临床获益表现为患者主观感受和器官功能状态的改善，或生存时间的延长。总生存期（OS）是抗肿瘤新药的关键性临床研究中最常用的疗效终点，指从随机化开始到因任何原因导致死亡的时间，常用于随机对照研究，并在意向性治疗（ITT）人群中进行分析。OS数据客观准确且容易获得，可以直接反映患者的生存获益，是最可靠的评估抗肿瘤药的终点，可支持新药的常规批准。但OS以死亡作为唯一评估事件，因此选择OS为主要终点，其前提条件是被评估的新药对该疾病具有直接的、可预期的生存时间改善。对于生存时间较长的血液肿瘤患者，如淋巴瘤、骨髓瘤等，OS并不适合作为主要终点，原因是：（1）现有治疗能使患者获得较长生存时间，以OS为终点的随访时间长，随访中的非肿瘤死亡（如老年患者因心脑血管疾病死亡）会对OS造成显著影响；（2）新药治疗失败后患者需要接受其他治疗，或在临床研究中交叉至试验药物组（方案允许情况下），这些不可避免的后续治疗也会对OS产生显著影响。

输血不依赖（transfusionindependence,TI）比例可作为以改善贫血为主要治疗目标的血液病的主要终点，如较低危组骨髓增生异常综合征（MDS）［2］。临床研究中，TI可定义为基线输血依赖（transfusiondependence,TD）患者，在给药后的1~24周内，有连续≥8周无需输血［1,2］。而TD则定义为在患者入组的16周内每8周输注红细胞≥2个单位。以TI为主要终点的研究中，输血标准在整个研究过程中必须保持统一。对于以改善贫血和输血为主要治疗目标的低危血液病患者，减少输血次数是红系造血功能改善的表现，可认为是明确的临床获益［2］。尽管近年来TI逐渐成为血液肿瘤研究中较常用的主要或次要终点，但在血源供应不稳定地区，选择TI作为终点应考虑因血源问题带来的影响。另外，TI和TD的定义在不同研究中也不尽相同，因此申办方在临床研究设计时，应该与监管部门和研究者进行充分沟通。

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