1.全身激活在凝血和纤溶抑制中的作用：

“全身凝血激活”是DIC的关键，然而，传统的凝血生物标志物并不能准确描述“全身凝血激活”，因此ISTH建立了DIC诊断标准以更好地定义消耗性凝血病。凝血障碍及其晚期弥散性血管内凝血通常被认为是止血障碍。在患者失代偿期前早期检测凝血功能障碍对于脓毒症的治疗非常重要。目前，普遍认为全身激活的凝血和被抑制的纤溶通路是多器官功能障碍和死亡的主要原因。多种因素导致了凝血激活和纤溶抑制，但凝血级联反应的主要启动者被认为是表达在巨噬细胞和其他细胞(包括中性粒细胞和内皮细胞)表面的组织因子。此外，在脓毒症相关的弥漫性血管内凝血(DIC)中，各种细胞释放的细胞外小泡也可以表达组织因子。在凝血因子中，凝血酶被认为是脓毒症相关性DIC发病的中心因素。凝血酶在形成血凝块之外还存在多种作用，包括通过与内皮表面和血小板上表达的蛋白酶激活受体1(PAR-1)结合来激活内皮，从而放大炎症反应。

纤溶抑制，通常被称为纤溶关闭，在加速血栓前状态中起着重要作用。事实上，血栓性DIC的特点是纤溶受到抑制，内皮细胞产生的纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)参与了纤溶抑制。纤溶抑制作用的目的可能是为了抑制病原体的传播和组织愈合，但会导致微循环障碍。多项研究报告，PAI-1水平升高是脓毒症预后不良的有效标记物。但是控制纤溶并不容易，溶解纤维蛋白的方法可能也不是好的选择。由于纤溶抑制是活化凝血的结果，所以抗凝治疗可能是较好的选择。天然抗凝剂如抗凝血酶、蛋白C和血栓调节蛋白是首选的检查对象。

2.内皮功能紊乱：

在脓毒症相关性DIC中，中性粒细胞被激活，释放中性粒细胞胞外陷阱(Nets)、活性氧和其他促炎介质，损伤血管内皮细胞。脓毒症模型的活体显微镜观察证实了中性粒细胞粘附、血小板聚集和内皮细胞形态变化的损伤效应(图2)。

（正常和脓毒症大鼠模型微循环的活体显微镜观察。小动脉(下)和小静脉(上)血流平稳。在正常大鼠，内皮细胞表面和红细胞柱之间的间隙代表糖萼(白色箭之间)的厚度。在脓毒症大鼠模型中，白细胞粘附于小静脉的内皮(白色箭头)，血小板聚集在血管腔(白色箭)。内皮增厚，表面变粗糙。白细胞向组织内迁移(黑色箭)。）

由白细胞-血小板聚集和纤维蛋白沉积物在血管腔内形成免疫血栓是脓毒症相关性DIC的重要标志。中性粒细胞胞外陷阱(Nets)由DNA、组蛋白和其他细胞毒性物质组成，它们可以固定和根除入侵的病原体。中性粒细胞胞外陷阱(Nets)还可以将血管内皮细胞的抗凝剂特性转化为促凝剂作用。Stiel等人发现从脓毒症相关性DIC中获得的中性粒细胞其形成中性粒细胞胞外陷阱(Nets)的能力明显增强。除了中性粒细胞胞外陷阱(Nets)的作用外，损伤相关分子模式，比如无细胞DNA、组蛋白和高迁移率族蛋白1(HMGB1)，会从受损或坏死的细胞释放到血流中，起到促凝血作用(图3)。例如，HMGB1通过上调组织因子表达和促进磷脂酰丝氨酸外化到细胞膜外表面来刺激凝血级联反应。

（脓毒症相关性凝血障碍的发病机制。巨噬细胞通过病原体识别受体(PRRs)识别病原体入侵，并在其表面表达组织因子(TF)，启动凝血级联反应。脓毒症时巨噬细胞也会释放促炎细胞因子和微泡。激活的中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱(Nets)和细胞毒性介质，比如溶酶体和氧自由基，从而破坏内皮细胞。内皮细胞失去糖萼而失去抗凝特性，并减少一氧化氮(NO)、前列腺素I2(PGI2)和组织因子途径抑制物(TAFI)的释放。受损的内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制物1，释放VWF，表达粘附分子。补体系统被激活，促凝血剂C3a-5a增加，膜攻击复合物(MAC)损伤内皮细胞。受损的细胞释放损伤相关因子，如无细胞DNA、组蛋白和高迁移率族蛋白1(HMGB1)，并加速血栓的形成）

血管内皮是血流和组织之间的多功能抗血栓屏障。内皮细胞可以产生和释放抗血栓物质，如一氧化氮(NO)、前列腺素I2和组织因子途径抑制物(TFPI)。内皮细胞还通过表达糖萼、血栓调节蛋白和蛋白C受体来维持抗血栓特性。糖萼由蛋白多糖和糖胺多糖组成，它们覆盖内皮表面以提供抗血栓活性，并促进血液流动。它的主要成分之一是硫酸乙酰肝素，它作为抗凝血酶的结合位点，最大限度地发挥其抗凝血活性。凝血酶是凝血的关键介质，通过诱导Weibel-Palade小体胞吐释放储存的血管性假血友病因子(vonWillebrandfactor，vWF)内皮细胞，以提供对比和关键的血栓前效应。凝血酶还可以通过裂解补体和形成膜攻击复合物(MACs)来损伤内皮细胞。

最近发现脓毒症时会出现血管紧张素II水平升高和血管紧张素转换酶2(ACE2)活性降低。因此，血管紧张素1-7的有益作用，比如抗炎和抗血栓作用在脓毒症时都会降低。除此之外，在脓毒症相关的DIC中，血管生成素/Tie2系统的破坏所引起的内皮反应也引起了人们的注意。血管生成素-1和血管生成素-2是血管内皮细胞受体酪氨酸激酶Tie2的配体，通过血管生成素-1信号转导可以抑制内皮细胞凋亡，维持血管内皮细胞通透性，减少白细胞粘附。而血管生成素-2信号可以将抗炎和抗血栓特性转化为血栓前效应。在脓毒症期间，储存在Weibel-Palade小体中的血管生成素-2被释放，并优先与Tie2结合，而不是血管生成素-1。