JustinAllenZivin（-，上图右）出生于美国芝加哥，是神经内科医生，教授，加州大学圣地亚哥分校神经内科副主任。他对卒中研究的重大贡献是首先在实验卒中动物模型上使用“阿替普酶-Alteplase-tPA”，开通闭塞的脑血管，改善了神经功能。随后，他坚持不懈的努力，帮助把tPA推入全世界的临床实践，使人类有了第一个常规的卒中治疗药物。年，Zivin以第一作者的身份与MarcFisher等人一起在“科学-Science”杂志上报道了他们的研究，标题是：“tPA减轻脑栓塞造成的神经损伤-TissuePlasminogenActivatorreducesNeurologicalDamagesafterCerebralEmbolism”（上图左）。Zivin使用了兔子脑栓塞模型，向兔子的颈动脉里打入不同剂量的小血栓，造成兔子不同部位，不同程度的脑卒中。然后从静脉注射tPA，Zivin发现血栓被tPA溶解，卒中兔子的神经功能得到改善。而且适量的tPA不引起脑出血。需要指出Zivin并没有第一个发现tPA，有关tPA的实验早在年后就开始了，年后tPA被用来治疗心脏冠状动脉堵塞。因为tPA相对安全性好，所以年Zivin第一个开始在兔子脑栓塞模型上试验。在文章中Zivin也没有研究新的机理，文章的核心内容是检验不同程度的脑栓塞和tPA治疗后神经功能的改变。十年后，年，也是卒中历史上重要的一年，tPA的临床应用开始得到学术界和官方的初步认可。年美国国立卫生院神经疾病和卒中研究所tPA试验组在新英格兰医学杂志上发表了他们的临床试验结果：“tPA治疗急性缺血性卒中-TissuePlasminogenActivatorforAcuteIschemicStroke”（上图上）。这项-年的研究分为两个部分，第一个部分收入91个病人，主要观察tPA治疗后，发病4小时的神经功能改变。第二个部分收入个病人，观察发病后三个月的神经功能改变。卒中发病3小时之内给予tPA，0.9mg/kg。试验结果是tPA并不改善4小时的神经功能，但是改善了三个月后的神经功能。与安慰剂相比，tPA治疗组至少有30%的病人没有或者只有轻度残疾（上图下右）。但是tPA增加脑出血。在卒中发病36小时之内，tPA组6.4%的病人有脑出血，相比安慰剂组只有0.6%的病人发生脑出血。三个月的死亡率没有明显的不同，tPA治疗组是17%，安慰剂组是1%（上图下左）。Zivin当时的心情大概是“行到水穷处，坐看云起时”。在卒中没有任何治疗手段的时代，上述的临床试验观察在千年来平静的历史江河里掀起了汹涌的波澜。年美国FDA批准tPA为治疗卒中的药物，卒中学者第一次有了一项对抗卒中的武器。美国，欧洲和日本的一些大医学中心开始使用tPA来治疗超早期的卒中病人。又十五年后，到了年，美国大概有7%的病人能在发病后3小时内赶到急诊室，接受tPA治疗，其中不到一半的病人有好转。对于Zivin来说，好结局的故事很多，不断有人告诉他，使用tPA后，病人康复，Zivin是百听不厌。其中，一个故事发生在年，美国神经内科医生BorisA.Vern（上图）在家里看电视的时候，突然左腿失去感觉，然后整个左半身失去感觉，说话困难。Vern知道他得了卒中。Vern医院，Vern的夫人也是医生，她失望地喊道，“医院回来了-YouwillbebackHomeinaWheelchair”。Vern医院，在发病90分钟时接受了tPA治疗，1小时后神经功能恢复，医院，焕然如旧。有趣的是Vern与Zivin是医学院同学，Vern知道Zivin开发了tPA治疗卒中病人，因此Vern打电话向Zivin致谢，称tPA为“魔术汁-MagicJuice”。Zivin（上图）在美国中西部长大，父亲SimonZivin是个内科医生，母亲是MabelZivin。他年在威斯康星州立大学获得学士学位，然后被保送入芝加哥的西北大学学医，年获得硕士学位，年获得“博士-PhD”学位，年获得“医学博士-MD”学位。Zivin的PhD博士论文与大鼠脑的糖代谢有关，这大概导致他后来进入了神经内科。毕业后，Zivin在Michigan大学医学院实习，又去美国国立卫生院做了两年基础科研，然后在加州大学旧金山分校神经内科做住院医培训。8年Zivin追随他在西北大学的导师DavidDrachman去了马萨诸塞大学医学院神经内科做助理教授。在马萨诸塞大学，Zivin发表了上述年的“科学-Science”杂志文章，改变了卒中世界。同年，Zivin去了加州大学圣地亚哥分校神经内科做副教授，一口气干了7年。在Zivin开始行医的70-80年代，风行一世的卒中无治论仍然笼罩着学术界。据Zivin回忆，70医院实习时，有个心血管疾病专家（那时还没有卒中专家）ElliottGrossbard告诉他说，卒中无治。卒中无治论得到了当时几乎所有医生的认可。然而Zivin与众不同，他不仅有“医学博士-MD”学位，他还有“科学博士-PhD”学位，他对事物总是要深究前因后果。据说，Zivin在做住院医师培训时，经常受到上级医师的批评，因为他往往不按照文章或教科书所写的去做。在多数住院医生循规守旧行医时，他却经常发出不同的声音，冲破禁锢，与众不同（上图）。虽然说“木秀于林，风必摧之。堆出于岸，流必湍之。行高于人，众必非之”，然后Zivin敢于人先，却得到了大家的尊敬。俗称：没有见过，不知所措。Zivin根本没有想到让神经内科医生和急诊科医生使用tPA之难，难于上青天。因为卒中无治论，当时美国的神经内科医生根本没有治疗卒中的概念，更不习惯4小时全天侯治疗卒中。所以当tPA刚刚进入临床时，神经内科医生心慌意乱，手足无措。因为tPA有造成脑出血的副作用，当时多数美国急诊科医生拒绝使用tPA。传说有个神经内科医生的父亲得了卒中，因为急诊科医生拒绝使用tPA，他的父亲瘫痪了，他感到辜负了父亲对他的的期望。同时他又说，如果真的用了tPA，他的父亲有可能会因脑出血而死亡。这种前后矛盾的指导思想，代表了当时美国卒中界在面对tPA这个新生事物时，理论和实践上的一派混乱，tPA像一列满载的火车，却迟迟不能发行（上图）。对此，医院只好安排神经内科医生值卒中急诊夜班，每晚坐等卒中病人。可以说，Zivin和他的tPA造成了美国医疗界的一场革命，所有与卒中有关的医生都要从重学习快速诊断和治疗卒中。为了推动tPA的临床应用，年Zivin出版了他的专著，题目是“阿替普酶治疗卒中，一个有争议药物的故事-tPAforStroke:theStoryofaControversialDrug”（上图）。在书中Zivin描述了把tPA静脉溶栓治疗超急性卒中引入临床的道路，既曲折又漫长。一方面是各种临床试验不断报导tPA对卒中病人有保护作用，另一方面是大多数医生仍然不愿意使用tPA来治疗卒中，再一方面是大多数病人不知道tPA可能会改善他们的神经功能。Zivin分析了可能的原因。他认为：一是tPA太贵,平均一针价格是$美元，医院甚至要$8美元，美国保险公司支付大部分。再者，医院的结构和流程不支持卒中治疗，医院必须承担一个卒中治疗组的所有费用，包括医生，护士，放射科技术员，放射科医生以及其他的可能人员。虽然做一个CT本身不贵，但是专门放一台CT为急诊卒中病人，则是昂贵的。Zivin发现接受tPA治疗的病人平均住院账单是$4,美元，没有接受tPA治疗病人的账单是$5,美元。第二个因素是急诊科医生在没有神经内科医生的参与时不愿意使用tPA，因为担心脑出血。一项有趣的调查发现，美国40%的急诊科医生拒绝给病人使用tPA，但是当问到如果他们自己得了卒中时，却有88%的急诊科医生表示愿意接受tPA治疗。另外使用tPA对医生好处不多。直到年，使用tPA的美国医生很少得到额外的报酬，因此，神经内科医生没有为病人使用tPA治疗的经济动力。其次，使用tPA后病人出现脑出血时（上图），医生可能会面对法律诉讼。反过来说，Zivin也发现当病人没有接受tPA而症状恶化时，有的病人也会诉讼医生。最后，tPA4.5小时狭窄的时间窗也令人失望，Zivin对病人说，“卒中是急诊，我们有治疗方法，但是你们大概赶不上-StrokeisinEmergency,WehaveaTreatment,butyoumostlikelywon’tGetIt”。在美国，Zivin几乎孤军奋战，撼江山易，撼医生和病人的观念难。俗又称：好事多磨。Zivin认为，我们必须改变治疗卒中的观念，第一是卒中可治，第二是治疗卒中有时间限制，要随病随治，争分夺秒，第三是tPA治疗卒中有并发症，要选择病人。一方面急诊科和神经内科医生不愿意使用tPA，另一方面卒中病人不知道tPA可能改善他们的生活质量。Zivin确实着急了，没用tPA残废了的病人开始诉讼急诊科和神经内科的医生了，开始有医闹了。可以说，爱打官司的美国人也帮助了Zivin打赢这场tPA治疗卒中的战争。Zivin发现在卒中领域威望高的学者似乎也最保守，美国高年资卒中医师的眼睛好像都长在tPA的并发症上，无视tPA的疗效。相反，年轻一代的医生开始接受使用tPA（上图），美国住院医师培训后立即独立行医的体制帮了Zivin大忙，高年资医生对年轻医生的行医几无影响。医院里使用tPA的是Zivin发现tPA0-30年后的新一代医生。不管怎样，卒中世界在Zivin的推动下开始发生改变。Zivin四处奔走呼喊，克服政治，经济和医学学术的各种障碍。他说服了美国国立卫生院，改变了卒中治疗的临床试验方法。他的努力使tPA在争议中得到FDA的批准，从年开始成为国际上唯一被批准的治疗卒中药物。他尽全力把tPA医院和更多的病人。Zivin劝说美国心脏病学会和卒中学会来推动使用tPA。同时他想在超级杯足球赛时为tPA做广告，做公众教育，但是他拿不出6百万美元的广告费。但是Zivin医院的结构问题，保险公司的问题，医生的收入问题，也不能解决快速医院的问题。他还无法解决教育公众，教育病人的问题。多数病人不知道什么是卒中和卒中的症状，因此他们很难在3小时内医院。所以虽然tPA有效并在年得到FDA的批准，但是十五年后tPA在全世界的应用率却并不高。因此，治疗卒中好像是一个登月工程（上图），政治，经济，法律，学术，医疗，公共教育都要参与，而且还要等一代人，包括一代医生和一代病人，都觉醒后，才能真正开展。因此，我佩服王陇德与巢葆华进行了多年的卒中防治历史性工程，使用政府干预的手段来改变人们的观念，改变医疗体系。他们用几年时间走了美国至少0-30年的路程，因为他们使用了唯一正确的方法，那就是代表国家向卒中宣战。Zivin（上图）把他的一生都贡献给了卒中治疗研究，尤其是在全世界推广应用tPA。Zivin拥有多项治疗卒中的专利。他曾经建立了一个“脑血管进展-CerebroVascularAdvances”的组织，专门做卒中临床实验。后来该组织被Quintiles收购。Zivin与其他人共同发起了他汀预防卒中的临床实验-SPARCL。在他事业的晚期，因为tPA的有效率不到40%，Zivin开始开发经颅激光照射治疗，以及与tPA的联合治疗-NEST-3。Zivin已经发表了40多篇文章，其中一篇“缺血性脑卒中治疗的最新进展”年发表在“中国神经科杂志-ChinJNeuro”上。作为“阿替普酶-Alteplase-tPA”之父，现代卒中治疗的先驱，卒中研究历史上第三次飞跃的发起者，Zivin看到了他自己的成功。Zivin成功的原因很多，除了他不循规守旧，敢于创新之外，他坚持不懈，永不放弃的精神也起了很大的作用。此外，Zivin与卒中界人士关系密切，多方面合作，也帮助他推广tPA的使用。而且，Zivin与政府的机构也保持了良好的关系，他为FDA和退伍军人协会做了10年的课题评审，为美国国立卫生院课题评审组更是效力了0多年，这些恐怕与他能够得到美国国立卫生院的支持和修改临床实验指南有关。作为临床神经内科医生，Zivin同时做临床试验研究和基础动物模型的研究，这也是他能够把tPA推入临床的关键原因之一。单纯做基础的学者，不管发现了什么，转化起来都非常困难。在他事业的晚期，Zivin研究低能量红外线激光来治疗卒中，贡献了他一生最后的精力。记得年Zivin，PaulLapchak，GeneSung和我等（上图从左到右，我，Zivin，Lapchak）几个人开的一个脑研究小会上，Zivin对着寥寥无几的听众，颤抖地走上了讲台，认真又困难（他患有巴金森氏症）的讲红外线治疗卒中时，我的心融化了，我想发问，一个真正的学者一定需要哄哄烈烈的场面吗？俗再称：学而优则仕。在美国做学术的人往往并不去当官。Zivin（上图）39岁在“科学-Science”杂志发表了历史性突破的文章，在兔子脑栓塞模型上揭示tPA减少死亡率，改善神经功能。然而在加州大学圣地亚哥分校Zivin按部就班，只得到了神经内科副教授的职位。Zivin坚持多年最终把tPA引入临床治疗卒中病人，一举改变了卒中世界。在他之前，卒中只能被预防而不能被治疗。Zivin因此成为全世界著名的卒中学者，但是他一生只做到了神经内科副主任的位置。Zivin是一个智者，智者往往是孤独的，因为他能看见别人看不见的东西，他的创新理念得不到别人的认可，他必须长时间的孤军作战。如果说Zivin花了一年时间发现tPA可以改善神经功能，他却花了三十年来推广使用tPA，直到年tPA才真正被医生和病人们所接受。而在这种成就之下，Zivin仍然是一个每天忙碌于病人身边的神经内科医生。Zivin的学生，同样著名的卒中学者PatrickLyden（上图）说，Zivin是卒中世界最有想象力的学者。Lyden评论说，Zivin对卒中研究做出重大贡献，尤其是他把神经功能的评分引入卒中的动物模型。在Zivin之前，人们只是观察动物脑梗死的大小。在Zivin之后，人们开始